警告
「使用上の注意」の一部として掲載されています
使用上の注意
心血管系血栓イベント
いくつかのシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）選択的および非選択的NSAIDの臨床試験では、3年以内の継続投与が認められています。2（COX-2）選択性および非選択性NSAIDsの臨床試験では、心筋梗塞を含む重篤な心血管（CV）血栓イベントのリスクが高まることが示されています。 心筋梗塞や脳卒中を含む重篤な心血管系血栓症のリスクが高まり、致命的になる可能性があります。 入手可能なデータによると、CV血栓症イベントのリスクがすべてのNSAIDで同様であるかどうかは不明です。 NSAIDの使用によってもたらされる重篤なCV血栓イベントのベースラインからの相対的増加は、既知のCV疾患またはCV疾患の危険因子を持つ人と持たない人で同様であるように思われます。 しかし、既知のCV疾患またはCV疾患の危険因子を持つ患者は、ベースラインからの増加により、重篤なCV血栓症イベントの絶対的な発生率が高くなりました。 いくつかの観察研究では、この重篤なCV血栓症イベントのリスク増加は、治療開始後数週間という早い時期に始まっていた。
APC（Adenoma Prevention with Celecoxib）試験では、CELEBREX 400mg 1日2回投与群とCELEBREX 200mg 1日2回投与群で、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントのリスクが、プラセボと比較して約3倍に増加しました。 両セレコキシブ投与群のプラセボ投与群に対する増加は、主に心筋梗塞の発生率の増加によるものでした。
「Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxir」と題した無作為化比較試験が行われました。
COX-2阻害剤であるcelecoxibと非選択性NSAIDであるnaproxenおよびibuprofenとの心血管血栓症リスクの比較を目的とした無作為化比較試験「Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen」（PRECISION）が実施されました。 Celecoxib 100mg 1日2回投与は、Antiplatelet Trialists’ Collaboration（APTC）の複合エンドポイント（心血管死（出血性死亡を含む）、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）において、ナプロキセン375～500mg 1日2回投与およびイブプロフェン600～800mg 1日3回投与に比べて非劣性でした。
NSAID治療を受けている患者の有害なCVイベントの潜在的なリスクを最小化するためには、可能な限り短い期間、最小の有効量を使用してください。
NSAID治療を受けている患者に起こりうる有害なCVイベントのリスクを最小限にするためには、可能な限り短い投与期間で最小の有効量を使用し、医師と患者は、以前にCVの症状がなかったとしても、治療期間中ずっとそのようなイベントの発生に注意を払うべきです。
アスピリンの同時使用がNSAID使用に伴う重篤なCV血栓イベントのリスク増加を軽減するという一貫した証拠はありません。
アスピリンとセレコキシブなどのNSAIDを同時に使用すると、重篤な消化管イベントのリスクが高まります。
冠動脈バイパスグラフト（CABG）手術後の状態
COX-2選択的NSAIDをCABG手術後の最初の10～14日間の痛みの治療に使用した2つの大規模な対照臨床試験では、心筋梗塞と脳卒中の発生率が増加していることがわかりました。
心筋梗塞後の患者
Danish National Registryで行われた観察研究では、心筋梗塞後にNSAIDsを投与された患者は、投与後1週間目から再梗塞、CV関連死、全死亡のリスクが高まることが示された。 この同じコホートにおいて、MI後1年間の死亡率は、NSAID投与患者では100人年あたり20人であったのに対し、NSAID非投与患者では100人年あたり12人であった。
最近心筋梗塞を発症した患者にCelebrexを使用することは、有益性がCV血栓イベント再発のリスクを上回ると予想される場合を除き、避けるべきである。
Gastrointestinal Bleeding, Ulceration, and Perforation
セレコキシブを含むNSAIDsは、食道、胃、小腸、大腸の炎症、出血、潰瘍形成、穿孔などの重篤な消化器系有害事象を引き起こし、致命的になる可能性があります。 これらの重篤な有害事象は、CELEBREXで治療を受けている患者さんにおいて、警告症状の有無にかかわらず、いつでも発生する可能性があります。 NSAID治療で上部消化管の重篤な有害事象を発症した患者のうち、症状が出るのは5人に1人です。 NSAIDによる上部消化管潰瘍、総出血、穿孔は、3～6ヵ月間治療を受けた患者の約1％、1年間治療を受けた患者の約2～4％に発生しています。
Risk Factors For GI Bleeding, Ulceration, and Perforation
消化性潰瘍やGI出血の既往歴のある患者がNSAIDを使用した場合、これらのリスク要因のない患者と比較して、GI出血を起こすリスクが10倍以上になりました。 NSAIDsで治療を受けている患者のGI出血のリスクを高めるその他の要因としては、NSAIDsの治療期間が長いこと、経口コルチコステロイド、抗血小板薬（アスピリンなど）、抗凝固薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの併用、喫煙、アルコールの使用、高齢、一般的な健康状態が悪いことなどが挙げられます。 市販後に報告された致命的なGIイベントのほとんどは、高齢者や衰弱した患者で発生しています。
CLASS試験では、合併症や症状のある潰瘍の発生率は、9ヵ月後に全患者で0.78％、低用量ASA投与群では2.19％でした。 65歳以上の患者の9ヵ月後の発症率は1.40％で、ASAを併用している場合は3.06％であった。
NSAID治療を受けている患者のGIリスクを最小化するための戦略
- 可能な限り短い期間、最小の有効量を使用すること。
- 一度に複数のNSAIDを投与することは避ける。
- リスクの高い患者には、出血のリスクの増加を上回る利益が期待できない限り、使用を避ける。
- NSAID治療中は、GI潰瘍や出血の徴候や症状に注意を払います。
- 重篤なGI有害事象が疑われる場合は、速やかに評価と治療を開始し、重篤なGI有害事象が否定されるまでCELEBREXを中止してください。
- 心臓予防のために低用量アスピリンを併用している場合には、GI出血の証拠がないか、より注意深く患者を監視する。
肝機能障害
臨床試験では、NSAID治療を受けた患者の約1％にALTまたはASTの上昇（正常値の上限の3倍以上）が報告されている。
ALTまたはASTの上昇（ULNの3倍未満）は、セレコキシブを含むNSAIDsを投与された患者の最大15％に見られる可能性があります。
セレブレックの対照臨床試験において、境界域の上昇（1.2倍以上3倍未満）の発生率は、1.2倍以上3倍未満でした。
肝関連酵素の境界域の上昇（正常値の上限の1.2倍以上3倍未満）の発生率は、セレブレックスで6%、プラセボで5%であり、セレブレックス服用患者の約0.2%、プラセボ服用患者の約0.3%がALTおよびASTの顕著な上昇を示しました。
肝毒性の警告的な兆候や症状（例,
肝毒性の警告的な兆候や症状（吐き気、疲労、無気力、下痢、そう痒、黄疸、右上腹部の圧痛、インフルエンザ様症状など）を患者に伝えてください。)
高血圧症
CELEBREXを含むNSAIDsは、高血圧症を新たに発症させたり、既存の高血圧症を悪化させたりする可能性があり、いずれもCVイベントの発生率を高める要因となる可能性があります。 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、サイアザイド系利尿剤、ループ利尿剤を服用している患者は、NSAIDsを服用すると、これらの治療に対する反応が悪くなる可能性があります。
CELEBREXのその他の血圧データについては、「臨床試験」を参照してください。
心不全と浮腫
無作為化比較試験のCoxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationメタアナリシスでは、COX-2選択的治療を受けた患者と非選択的NSAID治療を受けた患者では、プラセボ治療を受けた患者と比較して、心不全による入院が約2倍に増加することが示されました。
さらに、NSAIDsで治療を受けている一部の患者では、体液貯留や浮腫が観察されています。
また、NSAIDsで治療を受けている患者さんの中には、体液貯留や浮腫が見られる場合があります。
CLASS試験では、CELEBREX 400 mg 1日2回（OAおよびRAの推奨用量のそれぞれ4倍および2倍）、イブプロフェン800 mg 1日3回、およびジクロフェナク75 mg 1日2回を投与された患者における末梢性浮腫の9ヵ月後のカプランマイヤー累積率は、4.
重症心不全患者では、心不全悪化のリスクを上回る効果が期待できない限り、CELEBREXの使用は避けてください。
腎毒性と高カリウム血症
腎毒性
NSAIDsの長期投与により、腎乳頭壊死やその他の腎障害が生じています。
腎毒性は、腎灌流の維持に腎プロスタグランジンが代償的な役割を果たしている患者にも見られます。 このような患者では、NSAIDの投与によりプロスタグランジンの形成が用量依存的に低下し、二次的に腎血流が低下して、明らかな腎機能低下を引き起こす可能性があります。 この反応の最大のリスクは、腎機能障害、脱水症状、低カリウム血症、心不全、肝機能障害、利尿剤、ACE阻害剤、ARBを服用している患者、および高齢者です。
進行した腎臓病患者におけるCELEBREXの使用については、対照臨床試験からの情報はありません。
CELEBREXの腎作用は、既存の腎疾患を持つ患者の腎機能障害の進行を早める可能性があります。
CELEBREXの投与を開始する前に、脱水または血液量の少ない患者の体液量を調整してください。
CELEBREXの使用中、腎障害や肝障害、心不全、脱水、低輸血の患者では、腎機能をモニターしてください。 腎機能悪化のリスクを上回るメリットが期待できない限り、進行した腎疾患の患者へのCELEBREXの使用は避けてください。
高カリウム血症
高カリウム血症を含む血清カリウム濃度の上昇は、NSAIDsの使用により、腎機能障害のない患者でも報告されています。
アナフィラキシー反応
セレコキシブは、セレコキシブに対する過敏症が知られている患者と知られていない患者、およびアスピリン感受性喘息の患者において、アナフィラキシー反応と関連しています。
アナフィラキシー反応が起きた場合は、緊急に助けを求めてください。
Exacerbation Of Asthma Related to Aspirin Sensitivity
喘息患者の中には、鼻ポリープを合併した慢性鼻副鼻腔炎、重篤で致死的な気管支痙攣、アスピリンや他のNSAIDに対する不耐性など、アスピリン感受性喘息を持つ患者が存在します。 このようなアスピリン過敏症の患者では、アスピリンと他のNSAIDとの交差反応が報告されているため、CELEBREXはこの種のアスピリン過敏症の患者には禁忌とされています。 CELEBREXを喘息の既往がある患者（アスピリン過敏症は知られていない）に使用する場合は、喘息の徴候や症状に変化がないか患者を監視してください。
重篤な皮膚反応
多形滲出性紅斑、剥離性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、好酸球増加および全身症状を伴う薬物反応（DRESS）、急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP）などの重篤な皮膚反応がCelebrexによる治療後に発生しています。
重篤な皮膚反応の兆候や症状について患者に説明し、皮疹やその他の過敏症の兆候が初めて現れた場合はCELEBREXの使用を中止してください。 CELEBREXは、過去にNSAIDsに対して重篤な皮膚反応を起こしたことのある患者には禁忌です。
Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus
セレコキシブは、動脈管の早期閉鎖を引き起こす可能性があります。 妊娠30週目（第3期）からの妊婦へのセレブレックを含むNSAIDsの使用は避けてください。
血液毒性
NSAID治療を受けた患者に貧血が起こりました。 これは、潜伏性または総出血、体液貯留、または赤血球生成に対する不完全な影響によるものと考えられます。
コントロールされた臨床試験では、貧血の発生率はCELEBREXで0.6％、プラセボで0.4％でした。
CELEBREXを含むNSAIDsは、出血性イベントのリスクを高める可能性があります。
CELEBREXを含むNSAIDsは、出血イベントのリスクを高める可能性があります。凝固障害などの併存疾患や、ワルファリン、その他の抗凝固剤、抗血小板薬（アスピリンなど）、SSRI、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）の併用は、このリスクを高める可能性があります。
Masking Of Inflammation and Fever
CELEBREXの薬理作用である炎症の抑制、そしておそらく発熱は、感染症を発見する上での診断サインの有用性を低下させる可能性があります。
Laboratory Monitoring
重篤な胃腸管出血、肝毒性、腎障害が警告症状や兆候なしに起こる可能性があるため、長期的にNSAID治療を受けている患者を定期的にCBCと化学的プロファイルでモニターすることを検討してください
対照臨床試験では、CELEBREXを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較してBUNの上昇が頻繁に起こりました。 この臨床検査値の異常は、これらの試験において、比較対象のNSAIDsを投与された患者にも見られました。
播種性血管内凝固症候群（DIC）
全身型発症のJRAの小児患者にCELEBREXを使用すると、播種性血管内凝固症候群のリスクがあるため、異常な血液凝固や出血の徴候や症状がないか患者をモニターし、できるだけ早く症状を報告するよう患者とその介護者に伝えてください。
患者カウンセリング情報
調剤された各処方箋に添付されているFDA承認の患者用ラベル（メディケーション・ガイド）を読むように患者に助言してください。
心血管系血栓症
胸痛、息切れ、脱力感、言葉の乱れなどの心血管系血栓症の症状に注意し、これらの症状が現れた場合は直ちに医療従事者に報告するよう患者に助言してください。
消化管出血、潰瘍、穿孔
潰瘍や出血の症状（心窩部痛、消化不良、下血、吐血など）があれば、医療機関に報告するよう患者に助言してください。
肝機能障害
肝機能障害
肝機能障害の兆候や症状（吐き気、倦怠感、無気力、掻痒感、下痢、黄疸、右上腹部圧迫感、インフルエンザ様症状など）を患者に伝えてください。
心不全と浮腫
息切れ、原因不明の体重増加、浮腫などのうっ血性心不全の症状に注意し、そのような症状が現れた場合は医療機関に連絡するよう患者に助言してください。
アナフィラキシー反応
アナフィラキシー反応の兆候（例：呼吸困難、顔の腫れなど）を患者に伝えます。 呼吸困難、顔やのどの腫れなど）。)
重篤な皮膚反応
何らかの発疹が出た場合は、直ちにCELEBREXを中止し、できるだけ早く医療機関に連絡するよう患者に助言してください。
女性の妊孕性
妊娠を希望する生殖能力のある女性に、CELEBREXを含むNSAIDsは可逆的な排卵遅延と関連する可能性があることを助言してください。
胎児毒性
胎児の動脈管が早期に閉鎖する危険性があるため、妊娠30週以降はCELEBREXをはじめとするNSAIDsの使用を避けるよう妊婦に伝えてください。
Avoid Concomitant Use Of NSAIDs
CELEBREXと他のNSAIDsやサリチル酸系薬剤（diflunisal, salsicylateなど）との併用について、患者に説明してください。 CELEBREXと他のNSAIDsやサリチル酸塩（例：diflunisal、salsalate）との併用は、胃腸毒性のリスクが高まり、有効性の向上がほとんどないため、推奨されません。
NSAIDSと低用量アスピリンの使用
医療従事者に相談するまでは、CELEBREXと低用量アスピリンを併用しないように患者に伝えてください。 最新の完全な処方情報については、www.pfizer.com。
非臨床毒性学
発がん性、変異原性。 生殖能力の低下
発がん性
セレコキシブは、Sprague-Dawley系ラットに雄200mg/kg、雌10mg/kgまで経口投与しても発がん性はなかった（1日2回200mgを投与したときのAUC0-24で測定したヒトへの曝露量の約2～4倍の量）。24で測定したヒトへの曝露量の約2～4倍）、またはマウスに雄25mg/kg、雌50mg/kgまでを2年間経口投与した場合（200mgを1日2回投与したときのAUC0-24で測定したヒトへの曝露量とほぼ同じ）。
変異原性
Celecoxibは、Ames試験およびチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞での突然変異試験において変異原性はなく、CHO細胞での染色体異常試験およびラット骨髄でのin vivo小核試験において造血性はなかった。
生殖能力の障害
セレコキシブは、600mg/kg/dayまでの経口投与では、ラットの男性・女性の生殖能力および男性の生殖機能に影響を及ぼさなかった（AUC0-24に基づくと、200mgを1日2回投与した場合のヒトへの暴露量の約11倍）。 50mg/kg/day以上（200mg1日2回投与時のAUC0-24に基づくヒトへの曝露量の約6倍）では、着床前喪失が増加しました。
特定の集団における使用
妊娠
妊娠区分C
妊娠30週以降の妊娠区分D
リスクの概要
CELEBREXを含むNSAIDsを妊娠第3期に使用すると、胎児の動脈管の早期閉鎖のリスクが高まります。
妊婦を対象としたCELEBREXの十分かつ良好な対照試験はありません。 妊娠第1期または第2期の女性におけるNSAID使用の潜在的な胚胎児リスクに関する観察研究のデータは決定的ではありません。 動物繁殖試験では、器官形成期にセレコキシブを1日2回、最大推奨ヒト用量（MRHD）200mgの約6倍の経口用量で毎日投与したラットにおいて、胚・胎児死亡および横隔膜ヘルニアの増加が認められました。 また、器官形成期のウサギにMRHDの約2倍のセレコキシブを毎日経口投与したところ、構造異常（中隔欠損、肋骨の癒合、胸骨の癒合、胸骨の不整形など）が認められた。 動物実験の結果、プロスタグランジンは、子宮内膜の血管透過性、胚盤胞の着床、脱皮に重要な役割を果たすことが示されています。 動物実験では、セレコキシブなどのプロスタグランジン合成阻害剤の投与により、着床前および着床後の損失が増加しています。
適応となる集団における重大な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。 すべての妊娠は、先天性欠損症、流産、その他の有害な結果のバックグラウンドリスクを持っています。
臨床上の考慮事項
陣痛または分娩
陣痛または分娩中のCELEBREXの影響に関する研究はありません。 動物実験では、セレコキシブを含むNSAIDsはプロスタグランジン合成を阻害し、分娩遅延を引き起こし、死産の発生率を増加させます。
データ
ヒトのデータ
入手可能なデータでは、セレブレックスの使用に関連する発達毒性の有無は立証されていません。
動物のデータ
セレコキシブを150mg/kg/日以上経口投与した場合（AUC0-24で測定した200mgを1日2回投与した場合のヒトの曝露量の約2倍）、ウサギを器官形成期を通して投与した場合、まれに心室中隔欠損症の発生率が上昇し、肋骨の癒合、胸骨の癒合、胸骨の不整形などの胎児の変化が見られた。 ラットにセレコキシブを30mg/kg/day以上の用量で経口投与したところ、横隔膜ヘルニアが用量依存的に増加した（RAに対して200mgを1日2回投与したときのAUC0-24に基づくヒトへの曝露量の約6倍）。
セレコキシブは、ラットにおいて100mg/kgまでの経口投与（200mg 1日2回投与時のAUC0-24に基づくヒトへの曝露量の約7倍）で、陣痛遅延や分娩遅延の証拠は得られなかった。
授乳中
リスクの要約
合計12名の授乳中の女性を含む3つの発表された報告書からの限られたデータによると、母乳中のCELEBREXの濃度は低かった。 計算された乳児の1日平均投与量は10～40mcg/kg/日で、2歳児の体重ベースの治療量の1％未満でした。 また、生後17ヵ月および22ヵ月の乳児を母乳で育てた2名の報告では、有害事象は認められませんでした。 授乳中の女性にCELEBREXを投与する場合は注意が必要です。 母乳育児の発達上および健康上の利点を考慮するとともに、母親のCELEBREXに対する臨床的な必要性、およびCELEBREXや母体の基礎疾患による母乳育児の乳児への潜在的な悪影響を考慮する必要があります。
Females and Males Of Reproductive Potential
Infertility
Females
作用機序に基づき、CELEBREXを含むプロスタグランジンを介したNSAIDsの使用は、卵巣卵胞の破裂を遅延または防止する可能性があり、これは一部の女性における可逆的な不妊症と関連しています。 公表されている動物実験では、プロスタグランジン合成阻害剤の投与により、排卵に必要なプロスタグランジンを介した卵胞の破裂が阻害される可能性が示されています。 NSAIDsを使用している女性を対象とした小規模な研究でも、可逆的な排卵の遅延が示されています。
小児用
CELEBREXは、2歳以上の若年性関節リウマチの症状緩和を目的として承認されています。 安全性と有効性については、6ヶ月を超える小児での試験は行われていません。 CELEBREXに曝露された小児における長期的な心血管系の毒性は評価されておらず、長期的なリスクがCELEBREXや他のCOX-2選択性および非選択性NSAIDに曝露された成人に見られるものと同様になるかどうかは不明です。
2歳から17歳までのpaciarticular、polyarticularコースのJRA患者、または全身性発症のJRA患者に対するセレコキシブの使用について、12週間の二重盲検、アクティブコントロール、薬物動態、安全性および有効性の試験が行われ、12週間の非盲検延長が行われました。
Celecoxibは、2歳未満の患者、体重が10kg未満の患者、および全身症状のある患者を対象とした試験は行われていません。 全身性発症のJRA患者（活動性の全身症状を伴わない）は、血液検査値に異常をきたす危険性があるようです。 全身発症のJRA患者の一部では、セレコキシブとナプロキセンの両方で、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の軽度の延長が認められましたが、プロトロンビン時間（PT）の延長は認められませんでした。 全身性発症のJRA患者にセレコキシブを含む非ステロイド系抗炎症薬を使用する場合、播種性血管内凝固症候群のリスクがあるため、血液凝固異常や出血の兆候や症状がないか患者を監視してください。
CYP2C9代謝不良の小児患者では、JRA治療のための代替療法を検討する必要があります。
高齢者向け
高齢者は、若年者と比較して、NSAIDに関連した重篤な心血管系、胃腸系、および/または腎臓系の副作用のリスクが高くなります。
承認前の臨床試験でCELEBREXの投与を受けた患者のうち、3,300人以上が65歳から74歳で、さらに約1,300人が75歳以上でした。 これらの患者さんと若年層の患者さんとの間で、有効性に大きな差は認められませんでした。 また、GFR、BUN、クレアチニンで測定される腎機能と、出血時間や血小板凝集で測定される血小板機能を比較した臨床試験では、高齢者と若年層のボランティアの間で結果に差はありませんでした。
しかし、COX-2を選択的に阻害するものを含む他のNSAIDsと同様に、市販後に致命的なGIイベントや急性腎不全が発生したという自発的な報告が、若年層の患者よりも高齢者に多く見られました。
肝機能障害
中等度の肝機能障害（Child-PughクラスB）を有する患者におけるCELEBREXカプセルの1日の推奨用量は50％減少させる必要があります。
腎障害
CELEBREXは重度の腎不全を有する患者には推奨されません。
Poor Metabolizers Of CYP2C9 Substrates
CYP2C9の代謝が悪いことが知られている、または疑われている患者（すなわち。 CYP2C9*3/*3）であることがわかっている、または疑われる患者には、ジェノタイプまたは他のCYP2C9基質（ワルファリン、フェニトインなど）の既往歴・経験に基づいて、最低推奨用量の半分からCELEBREXを投与してください。 CYP2C9の代謝が悪いと判断されたJRA患者さんには、別の治療法を検討する必要があります.
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