はじめに
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪は、疾患の自然史において中心的な役割を果たしており、疾患の全体的な重症度に影響を与え、肺機能を低下させ、基礎的な併存疾患を悪化させ、生活の質（QoL）を損ない、重度の罹患率と死亡率につながります1,2。 実際、COPDの進行は、増悪の頻度と重症度によって大きく左右され、短期的および長期的な臨床的影響をもたらし、病気のパターンがより積極的になる可能性があります1。
増悪は、疾患の不均一性を反映して、臨床症状の重症度、病因、治療への反応の点で大きく異なります。
COPD増悪の定義は、症状に基づくもの、イベントに基づくもの、必要な治療や使用する医療資源に応じたものなど、より具体的なものから広範なものへと時とともに進化してきました3。 このような一般的な定義への移行は、専門家のコンセンサスが得られていないことが原因と考えられます。COPDの増悪は、患者間や同じ患者でも、臨床的・生理的に大きく異なるため、エビデンスに基づく定義や一般的に合意された定義が存在しません。
このように、広く受け入れられる定義は非常に重要であり、それによって報告された増悪の割合が決まり、この問題に対するより正確な臨床および研究のアプローチが容易になるでしょう。 増悪の早期発見は、早期治療を可能にし、より早い回復、より良いQoL、入院リスクの低減につながります5
増悪の定義の選択は、観察された事象の割合を決定し、より良い治療を可能にします。 COPDの増悪の定義は数多くありますが、ここではそのうちのいくつかを紹介します。 a）少なくとも1つの主要な症状（呼吸困難、痰の量、痰の色）が2日以上連続して悪化すること6、（b）日常的な変動を超えた突然の症状悪化7、（c）COPDの悪化または経口ステロイドの投与による予定外のまたは緊急の来院8などが挙げられます。 (d) 呼吸器症状の悪化に関連した抗生物質、ステロイド、またはその両方の使用、または入院9; (e) 呼吸困難、咳、痰の発生などの症状の重症度または頻度の持続的な急性/亜急性の悪化で、QoL障害の増大を伴い、少なくとも3日間続き、患者に医療機関の受診を促したり、投薬の変更をもたらしたりするもの。1
一般的に、ほとんどの定義には以下の基準のいずれかが含まれています。医療資源の使用の必要性、追加治療（抗生物質または副腎皮質ステロイド）の使用、2つの主要な症状の悪化、または1つの主要な症状と2つのマイナーな症状（Anthonisen基準；主要な症状。 アントニセン基準：大症状：呼吸困難、痰の量、痰の膿み、小症状：咳、喘ぎ、咽頭痛、鼓膜症状）10、1つの大症状の悪化、2つ以上の症状の変化、または前記の基準の組み合わせ。11 大症状の発生に定義を集中させると、入院が必要な増悪や増悪の総数が把握できないというリスクがあります。 一方、軽度の症状を含めると、治療を受ける患者の数が増え、入院治療を必要とする患者の数が減ります。
現在、COPDの診断・管理・予防のための世界戦略、慢性閉塞性肺疾患のためのグローバル・イニシアティブ（GOLD）2017では、増悪を「追加治療が必要な呼吸器症状の急性増悪」と定義しています2。
著者らは、COPD増悪の合意に基づく定義を確立することの難しさを認めた上で、併存疾患の悪化を除外した上でGOLD 20172が提供する定義を支持しています。
COPDの増悪の種類
COPDは、安定期と急性期の両方で、幅広い臨床症状を呈する非常に異質な疾患であり、増悪の予防は通常、安定期の疾患の表現型に基づいて行われます。
特定の炎症プロファイルやバイオマーカーを持つ、異なるCOPD増悪の表現型が特定されており、これらのプロファイルは、予後や治療への反応の点で多様な臨床パターンを示すといういくつかの証拠があります。
病因的には、COPDの増悪はいくつかの要因によって引き起こされます。 2,3,7,12-16 また、増悪は、平均気温の低下、17 大気汚染、併存疾患などによっても引き起こされる可能性があります。 14,15 細菌感染は通常、Haemophilus influenza、Moraxella catarrhalis、Streptococcus pneumonia、Staphylococcus aureus、Pseudomonas aeruginosaによって媒介されます16。 7,12-14
COPDの増悪時には、少なくとも50％の患者が下気道に細菌を保有していますが、これらの患者のかなりの割合が、疾患の安定期にも気道に細菌を保有していることがわかっています20。 増悪が細菌感染に起因する可能性は、Anthonisen基準によって確立されており、呼吸困難の程度の増加、喀痰量の増加、痰の膿みの増加などと関連しています7。 細菌による増悪は、喀痰中のIL-1β（感度90％、特異度80％）や血清CRP（感度60％、特異度70％）などのバイオマーカーによっても識別することができます。16 ウイルス性の増悪に関しては、同じ著者がCXCL10が最も優れたバイオマーカーであると述べており、感度は75％、特異性は65％であった16。
また、好酸球性の気道炎症が優勢な患者は、全死亡率が高いことが知られている16。
まれに、炎症性プロファイルの変化が少なく、細菌性、ウイルス性、または好酸球性の病因に関連した低い喀痰メディエーター濃度を示す、pauci-inflammatoryパターンを示す患者もいます16
併存疾患は病因として作用し、増悪の引き金となるだけでなく、増悪を模倣することもあります。 肺炎、肺塞栓症、うっ血性心不全、不整脈、気胸、胸水などの疾患を考慮し、疾患がある場合は治療する必要があります。
増悪を早期に発見することは、患者の罹患率、死亡率、生活の質に大きな影響を与えるため、非常に重要です。増悪の3分の1以下しか報告されていないと推定され、発症時の症状の数が増悪報告の最も重要な予測因子となります6。
アンケートは自己申告制で、自己認識、症状、QOLの記録に基づいており、臨床的に有意な変化を検出することができます。-29
COPD患者の症状と生活の質の両方を評価するためのいくつかの質問票が存在します。すなわち、修正医学研究評議会（mMRC）、Clinical COPD Questionnaire（CCQ）、COPD Assessment Test（CAT）、健康関連の生活の質を評価するSt. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) 2,6
mMRC、CCQ、CATなどの質問票は、増悪の評価に役立つ可能性があります1。 CATのスコア上昇が増悪の存在を示唆することは検証されていませんが7、2つの研究により、この質問票がCOPD増悪に伴う健康状態の変化に敏感であること30,31、CATの変化がSGRQの変化とよく相関することが示されています31。 CATは、COPDの増悪、健康状態の悪化、うつ病、死亡率の予測に実際に使用することができます。27 別の研究では、プライマリーケアにおいて、呼吸困難、咳、痰32の発生を測定することで増悪のスクリーニングを行うために、CCQの短縮版とより特異的なバージョンを使用することを提案しています。 CCQは、多施設共同の前向き研究において、報告されていない増悪を検出するための、負担の少ない有望な方法であることがわかりました24。日々の症状日記（eDiary）もまた、症状の悪化を特定し予測するために、臨床現場や研究の場で使用されています。 35 EXAcerbations of Chronic pulmonary disease Tool（EXACT）については、患者の報告によるアウトカム・ダイアリーで、増悪がEXACTイベントの基準を完全に満たしていることがわかっていますが、これは臨床現場よりも研究に役立つものです。
COPDの悪化を早期に発見できるような、症状や生理的シグナルに関連した新しい特徴を特定するためには、さらなる研究が必要であることが認識されています。
増悪と紹介
管理設定を定義するために、増悪の重症度を確認する必要があります。 しかし、増悪に対する合意に基づく普遍的な重症度分類システムはまだ確立されておらず1、病院での治療を必要としない重症度の低い患者の重症度を評価するための確立された基準はありません3。
米国胸部外科学会／欧州呼吸器学会の重症度スケールは、増悪の評価に用いることができます。レベルI（軽症）の患者は自宅で治療し、レベルII（中等症）の患者は入院が必要で、レベルIII（重症）の増悪は集中治療の適応の1つである呼吸不全につながります36。 他にも重症度の尺度が存在し、例えば、軽度の増悪では患者を自宅で治療し、中等度の増悪では全身性コルチコステロイド、抗生物質またはその両方で投薬し、重度の増悪では入院または緊急治療が必要となります。34 Yawnらは、異なる重症度の増悪の管理のためのアルゴリズムを提案しています36。
GOLD 2017の勧告では、増悪を、軽度-短時間作用型気管支拡張剤のみ、SABDで治療、中等度-SABDに加えて抗生物質および/または経口コルチコステロイドで治療、重度-入院が必要または救急外来を受診、これらの増悪は急性呼吸不全を伴うこともある-、集中治療室（ICU）への入院が必要な場合は非常に重度-に分類しています。2 2013年、Trigueros Carreroは、過去の病歴、現病歴、臨床検査の特徴、安定したCOPDの重症度に基づいて、増悪を軽症、中等症、重症、超重症に分類するという、より複雑な分類を提案しました7。
入院評価の潜在的な適応は、急性呼吸不全、安静時の呼吸困難の突然の悪化、高い呼吸数、酸素飽和度の低下、錯乱や眠気などの重篤な症状、初期治療に反応しないこと、重篤な併存疾患の存在、自宅でのサポートが不十分であることに焦点を当てています2。 また、プライマリーケアにおけるCOPD増悪管理のためのNHSプロトコルでは、適切な環境で専門家による評価を受ける必要があることから、重度の増悪時には病院への紹介を推奨しています37。ある研究では、CATは信頼性の高いスコアを提供し、増悪時にスコアが上昇し、その重症度を反映すると提案しています38。
パネルは、有用な分類には、ベースラインの疾患特性と臨床的悪化の特性を含むべきであると勧告しています。
ManagementAcute phase
最適な管理は、適切な治療を選択し、転帰を改善するために、重症度だけでなく増悪のタイプも考慮する必要があります。 痰の色で細菌性増悪と非細菌性増悪を区別する標準化されたカラーチャートがあり、抗生物質を使わずに安全に管理できる増悪と、抗生物質が必要な増悪を分けることができます3,7,12。このカラーチャートは、感度94.4％、特異度77.0％です39。
膿性痰の発生を伴う増悪は、細菌量が多く、適切な抗生物質治療に反応するはずですが、風邪や上気道の症状を伴う増悪は、ウイルス性のものである可能性が高いと考えられます。 ウィルス感染に伴う増悪は、非ウィルス性のものよりも気道の炎症に関連しており、したがって、これらの増悪は、抗炎症剤による治療により反応することが期待されます3。 プロカルシトニンは、細菌性のCOPD急性増悪のバイオマーカーとして広く評価されており、COPD急性増悪における不適切な抗生物質の投与を減らすために安全に使用できることが示されています40。好酸球が多いことは、コルチコステロイド療法によく反応する増悪のバイオマーカーです16。
増悪の頻度を決定することは、経験的な抗生物質の選択による治療を成功させるために重要である41。 禁煙、インフルエンザワクチンや肺炎球菌ワクチンの接種、早期の肺リハビリテーション、患者の運動維持の奨励などが実績のある戦略です。 薬物療法に関しては、症状のある患者にはLABA+LAMAが好ましい選択肢であり、ICS、マクロライド、ホスホジエステラーゼ阻害剤は特定の患者層にのみ使用されます。 CATは、さらなる増悪のリスクが高い患者を特定するための簡単なツールであると思われます。22 ウイルス性増悪は、その後1年間の連続増悪や死亡率の増加とは関連していないようです。
この論文は、ポルトガルのNovartis社からの資金提供を受けています。 この資金は、必要なすべての科学文献にアクセスし、会議費用を賄うために使用されました。
Conflict of interest
著者は、ノバルティス社およびノバルティス社以外の他の製薬会社から、諮問委員会やコンサルタント会議、会議のシンポジウムへの参加、臨床試験の実施、医師主導の試験、助成金などを通じて、協力したり報酬を受け取ったりしていることを宣言しています。