by Christina Y. Weng, MD, MBA on October 18, 2020.
ヒドロキシクロロキンは様々なリウマチ性疾患や皮膚科疾患に対する忍容性の高い薬剤です。 また、新規コロナウイルスCOVID-19の治療薬としても適応外で使用されていますが、その有効性を裏付けるデータは様々で、大規模な対照試験が行われていないため、主に逸話的なものとなっています。 その主な副作用は、胃腸障害（嘔吐、下痢、胃痙攣）、皮膚発疹、頭痛、めまい、眼毒性などです。 しかし、まれに不整脈、気管支痙攣、血管浮腫、痙攣などの重篤な副作用が起こることがあります。
ヒドロキシクロロキン（Plaquenil）やクロロキンは、角膜、毛様体、網膜などの眼の様々な部分に眼毒性を示します。 また、クロロキンは白内障の形成を誘発しますが、ヒドロキシクロロキンと白内障の報告はありません。 この記事では、ヒドロキシクロロキンによる網膜症に焦点を当てます。
疾患
クロロキンはもともと抗マラリア薬として使用されていました。 現在、クロロキンはほとんど使用されておらず、その誘導体であるヒドロキシクロロキンが使用されています。 米国では、ヒドロキシクロロキンの抗炎症作用を利用して、リウマチや皮膚科で使用されています。 その毒性は網膜の黄斑部に現れます。 初期の毒性は無症状の場合もありますが、毒性が進行した患者は、色覚変化や傍中心部のスコトーマを訴えることがあります。 進行したヒドロキシクロロキン中毒では、ブルズアイ黄斑症を呈します。 網膜毒性は通常、不可逆的であるため、網膜毒性を早期に発見し、原因となる薬剤を中止することが最善の治療となります。 角膜毒性は、角膜への薬剤の上皮内沈着として現れるが、視力に影響を与えることはほとんどない。 また、毛様体機能障害は宿泊機能に影響を与えますが、これはまれです。
危険因子
ヒドロキシクロロキンの網膜症は、1日の投与量と使用期間に最も影響されます。 毒性のリスクは、ヒドロキシクロロキンでは<5.0mg/kg実重量/日、クロロキンでは<2.3mg/kg実重量/日で低くなります。 治療開始から5年間は、患者のリスクは低いと言われています。 その他の主な危険因子としては、腎疾患、併用薬（タモキシフェンなど）、黄斑疾患などがあり、プラケニルやクロロキンのスクリーニングや感受性に影響を与える可能性があると考えられています。 年齢、肝疾患、遺伝的要因（血中濃度に影響を与えるチトクロームP450遺伝子の多型など）は、毒性リスクに関連するリスク要因としては少ないと考えられます。 腎疾患や肝疾患では、薬剤のクリアランスが低下するため、ヒドロキシクロロキンの毒性が発現しやすくなります。 老齢は、網膜色素上皮（RPE）の自然な老化プロセスにより、RPEが毒性のある薬剤に対してより敏感になるため、全体的なリスクに寄与すると考えられています。 同様に、網膜の疾患を併発していると、あらかじめ損傷を受けた細胞要素が原因で、毒性が発生しやすくなります。 推奨用量では、5年後までの毒性リスクは1％以下、10年後までは2％以下ですが、20年後には20％近くまで上昇します。 しかし、20年経過しても毒性が認められない場合は、翌年に毒性が発生するリスクは4％にとどまるという。 典型的な用量のヒドロキシクロロキンで治療を受けた患者では、角膜症はまれである（<1%）。 毛様体機能障害はまれで、危険因子は特定されていません。
一般的な病理学
ヒドロキシクロロキン網膜症では、黄斑の杆体と錐体が破壊され、小窩座の錐体が温存されます。 このパターンが典型的なブルズアイの外観をもたらします。 光受容体が破壊された部分にはRPEが移動し、外側の核層や外側の叢状層に色素を含んだ細胞が検出されるようになります。 ヒドロキシクロロキンケラトパシーは、上皮内に未修飾のヒドロキシクロロキン塩が沈着することによって起こります。
病態生理
ヒドロキシクロロキンはメラニンと結合し、RPEに蓄積され、長期間にわたってそこに留まります。 クロロキンはRPEに直接毒性を示し、細胞の損傷や萎縮を引き起こします。 これは、RPEの代謝障害（特にリソソームの損傷）と、脱落した光受容体外層に対する貪食作用の低下によって起こる。 光受容体外層部の蓄積は、RPEの変性、網膜外層部への移動、そして最終的には光受容体の喪失につながります。
一次予防
ヒドロキシクロロキン治療を開始する前、または開始後1年以内に眼科の精密検査を受けることが推奨されます。 この検査では、患者は眼底検査を受けるべきであり、黄斑症がある場合には視野とスペクトルドメイン光コヒーレンス・トモグラフィー（SD-OCT）を追加すべきである。 年1回のスクリーニングは、ほとんどの患者が薬物使用5年後に開始すべきであるが、主要な危険因子が存在する場合には、より早く開始すべきである。 年1回のスクリーニングでは、自動視野とSD-OCTの両方を行うべきである。 最近のデータによると、黄斑部の解像度が高いのは10-2視野であるが、黄斑中心部以外にも病的所見がある可能性が高いアジア系の患者には、より広い検査パターン（24-2または30-2）が必要である。 また、アフリカ系アメリカ人やヒスパニック系の患者では、黄斑中心部以外に病理所見が現れる傾向がやや強いようですが、これらの集団における正確な関連性はまだ十分に解明されていません。 その他の検査としては、多焦点網膜電図（mfERG）、眼底自己蛍光（FAF）などを検討する必要があります。 マイクロペリメトリーや適応光学系も将来的には役立つかもしれないが、スクリーニングにおけるそれらの潜在的な役割はまだ評価されていない。 カラーテスト、アムスラーグリッド、タイムドメインOCT、フルオレセイン血管造影、全視野ERGは、ヒドロキシクロロキンの毒性スクリーニング目的では推奨されなくなりました。
診断
網膜症については、中心視力の低下、色覚の変化、中心部の盲点、読みにくさ、変視症などについて患者に質問する必要がある。 角膜症では、光の周りのハロー、視力の低下、羞恥心などを問う。 毛様体機能障害については、読書やその他の活動に支障があるかどうかを患者さんに尋ねなければなりません。 危険因子を評価するために、プラケニルの服用開始時期、現在の服用量、現在の体重、過去に眼科検査を受けたことがあるかどうか、リウマチ専門医にかかる頻度、肝臓や腎臓の病気があるかどうか、タモキシフェンなどの網膜毒性を伴う他の薬剤を服用しているかどうかなどの質問をする必要があります。
健康診断
健康診断では、ヒドロキシクロロキン療法の開始を必要とした状態に焦点を当てる必要があります。 原疾患の状態を知ることは、治療の中止や薬の減量が必要かどうかを判断するのに役立ちます。
徴候
ヒドロキシクロロキン網膜症は、全身の薬剤が蓄積されることで起こるため、両側に対称的な症状が現れます。 ヒドロキシクロロキン中毒の初期症状は、黄斑部の浮腫および／または黄斑部のRPEの両側性顆粒状色素沈着です。 継続して服用すると、黄斑部を囲む同心円状の色素低下および色素沈着を伴う萎縮性水疱型黄斑症に進行することがあります。 前述のように、アジア系の患者では弧状部に近い黄斑周辺部にもこのような所見が見られることがあります。これらの変化は、さらに薬物にさらされることで眼底の他の部位にも進行し、広範囲に萎縮が生じます。 この時点で、網膜細動脈の減弱や視神経板の蒼白が明らかになることもある。 ヒドロキシクロロキン角膜症は、上皮内沈着物として現れます。 沈着物は、渦巻き状、線状のオパシー、または点状の病変の形をとります。 毛様体機能障害は、近見視力の低下によって検出されます。
症状
ヒドロキシクロロキン中毒の初期段階では、患者はしばしば無症状である。 症状があるとすれば、色覚障害、特に赤いもの、中心視野の欠損、読字障害、視力の低下またはぼやけ、まぶしさ、点滅する光、変視症などを訴えます。 症状は多くの場合、両眼に現れます。 角膜症では、患者は光の周りのハローと羞明を訴えます。 毛様体機能障害では、読書やその他の活動ができなくなり、調節力が必要となります。
診断方法
最も初期に見られるのは、傍小窩の楕円体部の障害です。 後期になると、パラフォーブ外側核層、内側叢状層、外境界膜の変化を伴うことがあります。 初期の毒性では、網膜色素上皮-Bruchs膜の厚さの増加も観察されている。 古典的な “空飛ぶ円盤 “サインはOCTで見られ、ラインスキャンでは、鳩尾の両側で楕円形のゾーンが失われ、鳩尾の下で網膜外層が保存されていることを表しています。 また、神経節細胞複合体や網膜神経線維層周囲の欠損も報告されています。
初期の中毒症状では、一般的に視野が傍中心のスコトーマを示します。 24-2や30-2の視野を行う場合は、10-2の視野で見られる2度の視野のスペアを見逃さないようにしてください。これらの検査では、代わりに小さな中心部の欠陥が見られることがあります。
10-2ハンフリー視野では、アジア人以外の患者では、中心から2～6度の範囲が危険領域となりますが、もちろん例外もあります。
フンドゥス自家蛍光では、初期の傍小窩や黄斑外の光受容体の損傷が、SD-OCTでの菲薄化に先立って、高自家蛍光の領域として明らかになることがあります。 その後、RPEが萎縮すると、この領域は自発蛍光が低下します。 多焦点ERGでは、初期の網膜症では、傍小窩部や黄斑部外の落ち込みが見られることがあります。
臨床検査
適応となる臨床検査はありません。 しかし、肝機能検査や腎機能検査は、患者のリスクプロファイルを判断するのに役立ちます。
鑑別診断
ヒドロキシクロロキン黄斑症は、いくつかの後天性または先天性の黄斑疾患と特徴を共有しています。 鑑別診断としては、加齢黄斑変性症、錐体ジストロフィー、桿体・錐体ジストロフィー、スターガルト病、神経性セロイドリポフスチン症、柵状光沢黄斑ジストロフィーなどが挙げられる。
一般的な治療
網膜毒性の最初の兆候が見られた場合、さらなる網膜損傷や視力低下を防ぐためにヒドロキシクロロキンを中止する必要があります。
内科的治療
この種の網膜毒性を予防または治療するための食事療法や内科的治療はなく、最善のアプローチは一次予防です。 多くの場合、真のブルズアイ型黄斑症が検査で見えるようになったときには、すでに何年も病気が進行していることがあります。 薬剤の中止を勧める際には、患者のリウマチ医（または薬剤の処方者）と協力して、全身的な疾患のコントロールにも取り組み、最適化することが重要です。
医学的フォローアップ
患者はヒドロキシクロロキンを開始する前に診察を受ける必要があります。 また、治療開始後5年目に再検査を行い、その後は1年ごとに再検査を行う必要があります。ただし、危険因子が存在する場合は、より早い時期に再検査を開始する必要があります。
手術
外科的治療はありません。
予後
一般的に、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン網膜症は可逆的ではなく、薬剤を中止しても、細胞の損傷は一定期間続くようです。 しかし、網膜症に早く気づけば気づくほど、視力を維持できる可能性が高くなります。
- Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? A rapid review. BJGPオープン2020。 2020;Epub ahead of press.
- 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. ヒドロキシクロロキンの眼毒性。 Hong Kong Med J 12: 294-304.
- 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, for the American Academy of Ophthalmology. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy（クロロキンおよびヒドロキシクロロキン網膜症のスクリーニングに関する推奨事項）。 Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
- 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
- Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. 全身性エリテマトーデス患者におけるチトクロームP450 2D6の多型と血中ヒドロキシクロロキン濃度の関連性。 Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
- Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
- 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. 心窩部網膜症とhydroxychloroquine toxicityの人種差。 Ophthalmology. 2015;122:110-6.
- 8.0 8.1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. 韓国人患者における心窩部ヒドロキシクロロキン網膜症. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
- Bernstein, H.N. 1983. 長期抗マラリア療法を受けている患者の眼科的考察と検査。 Am J Med 75: 25-34.
- Marmor MF. Hydroxychloroquine toxicityにおけるスクリーニング手順の比較。 Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
- Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescence and mfERG for early detection of retinal alterations in patients using chloroquine/hydroxychloroquine. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.