子宮MMMTは、異型の悪性子宮内膜腺に異種または同種の肉腫要素が混在した悪性新生物であり、支配的な要素はしばしば上皮成分であるが、子宮内膜癌とは異なる。 主に閉経後の女性に発生し、一般的にMMMTの予後は子宮内膜癌よりも悪いとされている。 これらの腫瘍は、年間発生率が2/100,000人で、婦人科腫瘍全体の2-5%を占める稀な腫瘍である。 5年生存率は18～39%と報告されています。 多くの症例（70％）は進行した病変（III/IV期）を呈しており、生存率の低下につながっている。 この腫瘍は局所的には骨盤腔内に、遠位的には局所リンパ節、肺、肝臓に転移する。 DiSaiaらは、腫瘍が子宮体部に限局している場合（Stage I）の2年生存率は53％であり、子宮頸部、膣、子宮間膜に進展している場合（Stage II/IIIIII）には8.5％に低下すると報告している。 ステージIVでは、他の研究と同様に2年未満の生存が認められ、5年無病生存率は 5年無病生存率は、ステージ1が56％、ステージ2が31％、ステージ3が13％、ステージ4が0％でした。 今回の研究でも同様の傾向が見られた。 Stage IIIと診断された3例は2年以上生存しなかった。 ステージIVと診断された7例のうち44.4％が2年以上生存できなかった。 しかし、発表された文献とは対照的に、3人のStage IV患者は生存期間が長かった。
本研究では、病期と子宮筋層への浸潤の深さが統計的に有意な予後因子であり、他の著者の報告と同様であった。
子宮体部 MMMT は子宮内膜癌と同様に転移し、再発は上腹部が多く、時には遠隔転移もあります。 我々の研究では、43.5％が何らかの形で転移を起こした。 転移は、2年間生存しなかった被験者の70.0%に発生しており、生存期間が長いほど転移は少なかった（23.1%）。 これは統計的に有意であり、発症時の転移の有無が全生存期間の結果に対する強い予後指標となることを示している。 癌腫性要素と肉腫性要素のどちらがより侵攻性の高い要素であり、それゆえに転移の傾向がより強いのかという正確な性質は、依然として未解決であり、論争の的となっている。
子宮MMMTは癌腫性要素（CA）と肉腫性要素（SA）から構成されている。
子宮MMMTは、癌性成分（CA）と肉腫性成分（SA）から構成されている。 吉田らは、癌腫領域では微小血管密度が高く、肉腫領域ではアポトーシス指数が高いことを報告し、癌腫成分がMMMTの攻撃的な生物学的挙動に重要な役割を果たしている可能性が高いと結論づけた。
発がん、促進、進行（浸潤、転移）を含む細胞増殖は、発がんの多段階プロセスにおいて中心的な役割を果たしています。 損傷を受けたDNAの複製は、塩基置換、フレームシフト変異、対立遺伝子の欠失、染色体転座の誘発を修正するために必要です。 癌細胞は、細胞周期に沿って増殖する際に、これらの経路でエラーを起こす。 Ki67のような増殖マーカーは、循環細胞のGo/G1プールにある細胞の指標となる。 これらの細胞の割合が高いほど、遺伝的不安定性にさらされている細胞の数が多いことを示している。 我々の研究では、10例でKi67が過剰に発現しており（50-80％の陽性細胞）、癌腫領域と肉腫領域の間に統計的な差はなかった。 上皮部分と肉腫部分の間で抗原の発現に差がないことは、他の研究と一致しており、したがって、この腫瘍の組織形成は、組織学的に分化した単一の多能性悪性腫瘍クローンから来ている可能性が高いことを裏付けています。
p53遺伝子の変異は、ヒトの癌において最もよく見られる遺伝子病の一つであり、子宮体部癌の癌性および肉腫性の両方の要素に見られる。 このような変異は、タンパク質の異常な発現をもたらし、半減期の延長による細胞内蓄積の増加は、免疫組織化学的手法で容易に検出できる。 我々のシリーズでは、p53の過剰発現（70-95％）は8例で陰性、15例で陽性であり、図1Dに見られるように、主に肉腫領域に見られた。 p53陽性例の平均生存期間は3.56年で、陰性例の8.94年とは対照的であった。 また、陽性症例のコホートは、高齢者（71～90歳）が多かった。 今回の研究では、p53陽性発現例は2年以上の生存率に関しては統計的に有意ではなかったが、p53陰性例が臨床転帰の改善と関連していたことは興味深い。 p53の過剰発現は、他のいくつかの悪性腫瘍において生存率の低下と関連している。 これには、ヒトの軟部肉腫、一部の乳癌、肺癌、大腸癌などが含まれる。 このような傾向は、p53がMMMTの病気の多段階の進行に重要な役割を果たしていることを明らかに示唆している。しかし、肺癌肉腫のように、p53は病気の進行の後期に発生し、その結果、まだ欠陥を獲得していない症例では、より良い生存率が得られると仮定されている。
細胞周期制御タンパク質機構の中心は、セリン・スレオニンキナーゼのファミリーであるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)です。
p16はサイクリンD1-CDK4/6複合体を特異的に阻害し、主な基質とともに網膜芽細胞腫遺伝子産物(pRb)を形成し、G1/S期の移行に関わる最も重要な制御経路となります。 原発性腫瘍においてp16が頻繁に発現していることから、p16タンパク質がこれらの病変の発生に関与していると考えられる。 腫瘍細胞では、制御されていない腫瘍細胞の増殖が頻繁に見られ、正常細胞から変形した腫瘍細胞への進行には、細胞周期機構のチェックポイントを含む多くの遺伝的事象が関与している。 p16の過剰発現は、p16遺伝子の変異や、タンパク質の代謝低下による蓄積の結果であると考えられている。 MMMTの癌領域ではp16が過剰に発現しており（図1E）、これらの領域ではp21の発現が逆になっていることから、p16の発現が増加していることがわかる。 後者は、腫瘍細胞の大部分でサイクリンD1が発現しておらず、癌化した部分にのみ局所的に発現していることからも裏付けられる（図1F）。 このことは、p16がサイクリンD1関連のキナーゼ活性を主に阻害するという、損傷を受けた制御経路の理論を支持するものである。 P16はまた、成長の接触阻害を媒介し、新生物の侵襲力の原因となっている可能性がある。 興味深いことに、MMMTの初期転移の多くは、完全に癌腫の要素で構成されており、従って、癌腫の要素がおそらく腫瘍の初期の生物学的侵襲性の原因であるという理論を支持している。 このような経時的な変化は、MMMTの一部の症例が再発した際にp16の消失として文献にも報告されている。
細胞死は正常な組織のホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしており、細胞分裂による新しい細胞の生成と、細胞の再生が可能な組織における細胞の損失との間の有限のバランスが相殺されている。 このような細胞死のメカニズムに陥った細胞は、アポトーシスと呼ばれる特徴的な形態的・生化学的変化を起こします。 アポトーシスは、ほ乳類の細胞行動の一側面であり、成長・発達において中心的な重要性を持ち、腫瘍-発がんにおいても重要な役割を果たしています。 アポトーシスと細胞生存の3つの重要な特徴は、bcl-2ファミリーの遺伝子とICEファミリーのプロテアーゼのシグナル伝達経路を誘発することに関係している。 これらの成分は、p53などの他の細胞周期関連遺伝子と相互作用する。 アポトーシスの制御におけるBcl-2ファミリー遺伝子の中心的役割は、説得力をもって証明されている。 Bcl-2ファミリーのタンパク質の相互作用は、次の2つのメカニズムで捉えられている：a)少なくとも2つのレオスタット（Bcl-2/Bax比とBcl-xL/Bcl-xs比）、b)抗アポトーシスタンパク質、プロアポトーシスタンパク質、カスパーゼ、Apf-1相当のタンパク質が関与する4元複合体。 アポトーシスへの感受性は、正の制御因子（Bak、Bax、Bcl-xs）と負の制御因子（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、A1）の比率によって決定されると考えられる。 これらの因子の役割や貢献度は、細胞や組織ごとに異なると考えられる。 Bcl-2タンパク質の機能は、翻訳後の修飾、特にセリン/スレオニン残基のリン酸化に依存しています。
そのため、単にタンパク質を過剰発現させただけでは、完全な情報は得られません。 また、Bcl-2が様々な腫瘍で発現していないという結果は、他のアポトーシス調節因子、特にBcl-xL/Bcl-xsが役割を果たしている可能性を示しています。 Bcl-2ファミリータンパク質の二量体相互作用や他のアポトーシス制御因子との相互作用を考慮すると、1つのタンパク質だけを評価してもアポトーシス制御を理解することはできないでしょう。 生理的な細胞死を制御する生化学的経路の異常は、正常な細胞死を妨げたり遅らせたりすることで、新生物の増殖に寄与します。 アポトーシスの重要な制御因子の一つは、Bcl-2遺伝子によってコードされるタンパク質である。 Bcl-2の正確な生化学的メカニズムはまだ謎に包まれていますが、Bcl-2タンパク質は、アポトーシスによる細胞死の最終的な共通経路の遠位ステップを制御しているようです。 最近、Bcl-2とアミノ酸配列の相同性を持つ遺伝子群が同定された。 これらの遺伝子の中には、細胞死を阻止する働きを持つものもあれば、アポトーシスを促進するものもある。 この多遺伝子ファミリーの中で、Bax遺伝子がコードするタンパク質は、中心的な制御因子として浮上している。 Baxタンパク質は細胞死の促進因子であり、Bcl-xやMcl-1などは細胞死の抑制因子である。 さらに、アポトーシス刺激に対する細胞の相対的な感受性は、BaxとBcl-2の比率に支配されていると提唱されている。 また、アポトーシス刺激に対する細胞の相対的な感受性は、BaxとBcl-2およびその他の抗アポトーシスBcl-2ファミリータンパク質の比率によって支配されると提唱されている。 遺伝子導入実験によると、Baxはプログラムされた細胞死経路のエフェクターではなく、レギュレーターであることがわかっています。 その結果、アポトーシスを引き起こす刺激が十分に強ければ、Baxがなくてもアポトーシスを引き起こすことができるはずです。 Bcl-2は、Baxによって促進されるアポトーシスを無効にすることができるので、アポトーシスの消失の閾値を主に調節しているのはBaxである可能性があると考えられる。 P53はBaxの発現を制御することが知られており、p53の不活性化はBaxタンパク質レベルの低下をもたらす 。
今回の研究では、すべての症例において、Mcl-1、MDM2、Bcl-xの発現が弱い、あるいは陰性であるのとは対照的に、Bax、Bad、Bakタンパク質がびまん性に発現していました。 このことは、これらの病変におけるアポトーシスタンパク質の調節不全の存在を支持するものである。 このような調節障害の正確な生化学的メカニズムはまだ不明である。 Mcl-1の発現は、2年生存率のデータに関しては統計的に有意ではなかったが、2年生存した症例ではMcl-1の発現率が高かった。
現在のところ、生存率の向上に関連したコンセンサスのある治療ガイドラインはありません。
現在のところ、生存率の向上に関連したコンセンサスのある治療ガイドラインはありません。
現在のところ、生存率の改善に関連したコンセンサスのある治療ガイドラインはありません。この腫瘍の希少性のため、大規模な臨床試験の可能性は限られていますが、過去40年間、高い死亡率と高い再発率が続き、患者の生存率に大きな改善が見られないことから、治療法を改善し、子宮MMMTの理解を深めるために、研究者の注意と時間が必要です。