何十種類ものサイトカインや成長因子に対する細胞の応答は、進化的に保存されたヤヌスキナーゼ/シグナル伝達物質・転写活性化物質(JAK/STAT)シグナル経路によって仲介される(図1)。 これらの反応には、シグナル、組織、細胞の状況に応じて、増殖、分化、移動、アポトーシス、細胞生存などが含まれる。 JAK/STATシグナルは、造血、免疫細胞の発達、幹細胞の維持、生物の成長、乳腺の発達など、数多くの発生や恒常性維持のプロセスに不可欠である(Ghoreschi et al.2009)。
ジャヌスキナーゼ(JAK)は、触媒ドメインと自己調節機能を持つ第2のキナーゼ様ドメインの両方を含むユニークなクラスのチロシンキナーゼとして、配列比較により同定されました(ローマの二枚舌の神へのオマージュ)。 JAK/STATは、強力な体細胞遺伝学的スクリーニングにより、STATやインターフェロンシグナルと機能的に関連していることが明らかになった(Darnell et al. JAK/STATカスケードは、保存された後生動物のシグナル伝達経路の中でも最も単純なものの一つである。 細胞外のリガンドが結合すると、受容体に変化が起こり、受容体に結合した細胞内のJAKが互いにリン酸化することで経路が活性化される。 リン酸化されたJAKは、受容体とSTATの両方を含む下流の基質をリン酸化します。
JAK/STAT経路
哺乳類には、4種類のJAKファミリーと7種類のSTATが存在します。 異なるJAKとSTATは、組織特異性とシグナル伝達イベントに関与する受容体に基づいて採用されます(Schindler and Plumlee 2008)。 無脊椎動物では、ショウジョウバエのJAK/STAT経路が広く研究されており、1つのJAKと1つのSTATのみで構成されている(Arbouzova and Zeidler 2006)。 正規のJAK/STAT経路は単純で直接的であるが、経路の構成要素は、ERK MAPキナーゼ、PI 3-キナーゼ(PI3K)などを含む他のシグナル伝達経路のメンバーを制御したり、制御されたりする。
ヒトJAKの変異は、重症複合免疫不全症、高IgE症候群、特定の白血病、真性多血症、その他の骨髄増殖性疾患など、多くの疾患の原因となります(Jatiani et al.2010)。 JAKは、これらの疾患の原因となり、また、免疫応答において中心的な役割を果たしていることから、様々な造血系および免疫系疾患の治療法開発のための魅力的なターゲットとなっています(Pesu et al. 2008; Haan et al. 2010)。 JAK/STAT経路には多様性があるため、特定のファミリーメンバーを選択的に阻害する薬剤が求められています
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