Genetic and Molecular Analysis of Anti-DNA Antibodies
ヒトおよびマウスの狼瘡における抗DNA抗体の遺伝学的解析により、自己抗体の産生に関する重要な情報が得られた。 現在のところ、病気に関連した自己反応性のV領域遺伝子の異なるセットが、自己免疫に対する家族的な感受性を持つ個体にのみ存在し、自己免疫疾患の自己抗体をコード化するために使用されているという証拠はありません。 また、自己抗体の産生に絶対的に必要な特定のIg V領域遺伝子がないことも明らかになっている（参考文献218に総説あり）。 非自己免疫疾患の動物に存在する免疫グロブリン遺伝子は、明らかに病原性自己抗体を形成することができる。 SNF1マウスの腎臓に沈着する抗DNA抗体の大部分は、非自己免疫性のSWRマウスに由来するIg遺伝子によってコード化されたものである219。 自己抗体は、外来抗原に反応して作られる抗体にも存在する交差反応性のイディオタイプを持っており、自己抗体をコード化するためのV領域遺伝子は、外来抗原に対する抗体もコード化しています。 220,229 In vivoでは、肺炎球菌とdsDNAの両方に特異性を持つ交差反応抗体は、マウスでは致命的な細菌感染に対して保護的であるが、腎臓に沈着して糸球体障害を引き起こすこともある230。 しかし、通常、自己特異性を持つ自己反応性B細胞は積極的に抑制され、発現する抗体レパートリーにはほとんど寄与しません。
特定の遺伝子が自己抗体のみをコードしているという証拠はありませんが、いくつかのデータは、自己抗体がやや限定された数の免疫グロブリンV領域遺伝子によってコードされていることを示唆しています。231-233 マウスループスでは、抗DNA産生B細胞の広範な分析により、15から20の重鎖V領域遺伝子がほとんどの抗DNA抗体をコードしていることが示されています。 ある研究では、特定のJ558重鎖遺伝子の使用頻度が、自己免疫マウスでは正常マウスよりも劇的に増加していたが、免疫原性DNA/DNA結合ペプチド複合体で免疫した非自己免疫マウスでは、使用頻度は中間的であった233。 ヒトの抗体に関する分子生物学的研究はより限られているが、イディオタイプの解析でもV遺伝子の使用が制限されていることが示唆されている。 この観察は、抗イディオタイプが治療戦略の一翼を担うことを示唆しており、重要である。 さらに、ある集団における特定の遺伝子の類似性と相違性を識別するためのツールである制限断片長多型の分析は、異なるIg遺伝子多型がSLEと関連しているかどうかを調べるために使用されている237-239。 240,241 生殖細胞に存在する特定のVκ遺伝子A30は、ヒト抗DNA抗体のカチオン性（したがって病原性）を増加させることが判明した。 242 Vκ遺伝子の遺伝子座における多型は、ループス腎炎の感受性に寄与している可能性があります。 242 Vκ遺伝子座の多型は、ループス腎炎の感受性に寄与している可能性がある。これらの研究は、少数の患者を対象としたものであるが、免疫グロブリン遺伝子の多型が、自己抗体の生成やヒトループスの発現に何らかの貢献をしている可能性を示唆している。
SHMは、保護的な抗異物抗体が病原性自己抗体へと進化するメカニズムの一つである（図8-4参照）243,244。 Manheimer-Lory245は、ループスに関連した特異的なイディオタイプ（F4）に陽性の10個のヒト抗体を調べたところ、体細胞変異の頻度やCDRにおけるそのような変異の分布に変化はなかった。 通常の体細胞変異のプロセスは一般的にランダムであるが、突然変異の「ホットスポット」と呼ばれる特定の配列モチーフでの変異にはある程度の偏りがある。 驚くべきことに、F4陽性の抗体は、ホットスポットターゲティングが減少することで示されるように、体細胞変異の異常を示した。 抗アポトーシス遺伝子bcl-2を導入したマウスでも、ホットスポットへの変異の標的化が減少していることから246、ループス患者由来のF4陽性抗体の標的化の減少は、体細胞変異のメカニズムの欠陥ではなく、B細胞の選択プロセスの異常を反映していると考えられる。 247 突然変異の頻度は、生産的なVκ再配列と非生産的なVκ再配列の両方で増加しており、フレームワーク領域の突然変異ホットスポットへのターゲティングが増加している証拠があり、選択の変化と一致しています。 マウスを使った1つの研究では、自己反応性株のB細胞と正常株のB細胞との間で、体細胞変異に本質的な違いがないことがわかりました248。