The Amide Functional Group: Properties, Synthesis, and Nomenclature

Synthesis, Nomenclature, and Properties Of The Amide Functional Group

この記事では、アミドの大まかな概要を説明します。

目次

1. アミド官能基の命名法
2. アミド官能基の命名法。 第一級、第二級、第三級アミド
3. アミドとアミンの比較。 塩基性が低く、酸性が強い
4. アミドの合成、パート1。 アシルハライド（または無水物）とアミンの求核的アシル置換
5. アミドの合成，パート2：ニトリルの部分加水分解
6. アミドの合成，パート3．
7. まとめ：アミド類の合成に有効な3つの方法
8. 重要ではない4つ目の方法を簡単に検討してみましょう。 brute force
9. Notes
10. Quiz Yourself!
11. (Advanced) References and Further Reading

1.アミド官能基の命名法。 一級アミド、二級アミド、三級アミド

「アミド」とは、カルボニル基が1つ結合したアミンのことを言います。

紛らわしいことに、「アミド」という言葉は、ナトリウムアミド(NaNH2)やリチウムジイソプロピルアミド(LDA)など、アミンの共役塩基を指すのにも使われます。 後者を「アミド塩基」と呼んで区別することもある。 また、微妙に発音を変えて区別する人もいます（ayy-myde と aaah-mid）。

アミンと同様に、アミドの命名法は、窒素に結合している炭素の数によって異なります。

窒素が1つの炭素に結合しているのが1級アミド、2つの炭素に結合しているのが2級アミド、3つの炭素に結合しているのが3級アミドです。

アミドの窒素が水素以外の置換基を持つ場合、混乱を避けるためにN-という接頭辞を使って指定します。

• まず、アミドのニトロゲンはアミンのニトロゲンよりもかなり塩基性が低いです。 これは主に、窒素のローン・ペアがカルボニルのπ結合に非局在化することによるものです。 実際、アミドの最も塩基性の高い位置は、窒素ではなく酸素なのです（！）。
• 次に、アミドのN-H結合は、アミンのN-H結合よりもはるかに酸性です。 なぜでしょうか？ 再び非局在化です。 付着したカルボニル基によって、共役塩基のローン・ペアが共鳴によって非局在化されます。 アセトアミド(17)のpKaは、アンモニア(38)よりも約20桁も酸性です。

アミドの3つ目のより微妙な特性は、通常、C-N結合を中心とした回転が制限されていることです。 C-N 結合がある場合の共鳴形態は、C-N 結合が「部分的な二重結合の特性」を持っていると考えることができるほど、共鳴ハイブリッドに大きく貢献しています。

アミドの合成、パート1。 アシルハライド(または無水物)のアミンによる求核アシル置換

酸クロリドや酸無水物のような良好な離脱基に結合したアシル基は、アミンを求核剤とする求核アシル置換を容易に行うことができます。

そもそもカルボン酸しかない場合、塩化チオニル（SOCl2）のような試薬を使ってカルボン酸を酸塩化物に変換することが、カルボン酸をアミドに変換する最初のステップとして有効です。 PCl3、PCl5、オキサリルクロリド、その他多数の試薬も使用できます）。

ハライド（例：Cl-）やカルボン酸塩（RCO2-）は、はるかに弱い塩基であるため、HO-よりもはるかに優れた脱離基となります。 そのため、ハロゲン化アシルや酸無水物にアミンを加えることで、より穏やかな条件で求核的なアシル置換が起こり、目的のアミドを得ることができます。

（エステルとアミンを反応させてアミドを得ることもできますが、アルコキシドはハロゲン化物やカルボン酸塩に比べて脱離基に乏しいため、この方法ではより強制的な条件が必要となります。

酸ハライドで注意すべき点は、このプロセスでは副産物として1当量の塩酸が生成されることです。 塩酸はアミンをプロトン化し、非求核性のアンモニウム塩にしてしまうため、塩基を追加しない場合、この手順の最大収率は50%となります。

反応を確実に完了まで進めるには、2当量のアミンを追加することです。

求核性アシル置換のメカニズムについて再確認する必要がある場合は、ここにカーソルを置いてポップアップ画像を表示するか、ここに画像リンクを開いてください：
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アミドの合成、パート2：ニトリル類の部分加水分解

ニトリル類を考える一つの方法は、マスクされたカルボン酸であるということです。

このプロセスの中間体の 1 つは、第一級アミドです。

ですから、少し優しく穏やかなスレッジハンマー技術を使用すれば、カルボン酸に加水分解される前に、反応混合物からアミドを救い出すことができる場合があります。

下の図は、ハロゲン化アルキル前駆体から、SN2反応によってアミドを合成する方法を示しています。

「弱酸性」とは何を意味するのでしょうか。 フェニルアセトアミド（PhCH2CN）をPhCH2CONH2に加水分解する際の条件として、「HCl, H2O, 40-50°C, 1h」という反応条件が挙げられています。

アミドの合成、その3：脱水試薬（DCCなど）の使用

1957年にMITのJohn Sheehanのグループが行ったペニシリンVの合成は、戦後の有機化学の英雄的な業績の一つです。 問題となったのは、酸性条件下では極めて不安定な環状アミド（β-ラクタム環）の構築でした。 このβ-ラクタム環は、ペニシリンの作用機序である細菌の細胞壁の合成を阻害する鍵でもあるため、重要な意味を持っていた。 SOCl2、PCl3、PCl5などを用いてカルボン酸をハロゲン化アシルに変換し、この環状アミドを作ろうとしたが、すべて失敗に終わった。

これに対してSheehanのグループは、非常にマイルドな脱水試薬を巧妙に発明した。

現在、DCC(およびそのより実用的な(注)いとこであるEDC)は、非常に温和な条件で、繊細なアミド、特にペプチドの合成に広く使用されています。

この反応条件では、カルボン酸酸素がDCCの親電性炭素に結合し、「活性エステル」と呼ばれるものが作られます。つまり、実際にきちんとした脱離基を持つエステルです（ほとんどのエステルはそうではありません）。

副生成物を見ると、2つの水素（それぞれ窒素に結合）と1つの酸素（中央の炭素に結合）があることに注目してください。 これがH2Oがどこに行ったかということです！

この記事がこのままではとんでもなく長くなってしまうので、このポップアップ画像のためにメカニズムを保存しました。

この反応は中性条件下で起こるため、塩基性・酸性の両条件下でラセミ化（実際にはエピマー化）を起こすことができるペプチドの合成に非常に有効です。

Summary: Three Effective Methods For The Synthesis of Amides

最後に、これら3つの重要な（しかし決して網羅的ではない）アミドを作る方法をまとめておきましょう。

これで、アミドの命名法、性質、合成法の要点についての記事は終わりです。

重要ではない4つ目の方法を簡単に検討してみましょう。 Brute Force

通常、教科書で取り上げられているので、最後に4つ目の可能性を考えてみましょう – 最も単純なものです。 カルボン酸とアミンを組み合わせて、アミドが形成されることを期待してみましょう。

アミンは塩基、カルボン酸は酸です。

この塩を密閉した管の中で加熱して、相当量の水を追い出すことで、アミドを作ることができる場合があります。

この方法は直接的ではなく、榴弾砲のような繊細さを持っています。

熱分解の問題点は、カルボン酸のHO-基がひどい脱離基であることです。

この種からアミドを形成するためには、カルボン酸の酸素(O- )をどうにかして離脱させる必要があります。 これは簡単なことではありません。というのも、O-の共役塩基は二重陰イオンのO2-だからです。 脱離基のリストの中で、O2-は「クソ」と「f&cking awful」の間に位置するでしょう。

しかし、この塩を化学的にソーのハンマーに相当するものである、猛烈な高熱で叩くと、アンモニウム塩から一連のプロトン移動が起こり、最終的にH2Oが解放されてC-N結合が形成されます。

このプロセスは、パイロリス（pyro=火、lysis=壊す）と呼ばれています。

ある種のケース、特に単純なアミドや単純なラクタムの形成においては、このプロセスは満足のいくものです。

しかしながら、他の多くのケースでは、フラスコの底に黒いタールができてしまい、有用な製品は得られません。

有機化学者なら誰でも知っているように、フラスコの底に難解な黒いタールを作るには様々な方法がありますが、これは一つの方法に過ぎません。

「Hammer of Thor」の Google Image Search は、化学関連でしたが、意外にも NSFW でした。

Notes

楽しい関連記事です。 アミド。

また、電気陰性の酸素 (電気陰性度 3.44) が結合した炭素の電子を引っ張り、その結果、窒素の電子を引っ張るという誘導効果もあります。 この反応は、ショッテン-バウマン条件と呼ばれる方法で行うのが一般的で、ジエチルエーテルやジクロロメタンなどの溶媒に反応物を取り込み、NaOHの水溶液を加えて二相混合物とします。 形成されたアンモニウム塩は水相に溶解し、過剰な塩基によって中和されて有機相に戻される。 アミンは一般的に水酸化物イオンよりもはるかに求核性が高いため、酸塩化物を加水分解してカルボン酸を得ることは一般的には問題ありません

注3。

「1957年にペニシリンVの合成に成功したとき、私は古典的な方法でペニシリンを合成しようとする問題を、鍛冶屋の金床、ハンマー、トングで高級時計のゼンマイを修理しようとするようなものだと比較しました」 – John C. Sheehan

注4. DCCを使用する際の問題点は、副産物であるDCUの処分がとてつもなく面倒なことです。 ほとんどの副生成物は、カラムクロマトグラフィーを使って簡単に除去できます。 しかし、DCUはそうはいきません。 DCUは、溶媒の極性を気にせず、ゆっくりとカラムから出てきて、ドリップ（滴）のように出てきて、あらゆる分画を汚染する。

以下の画像は、DCCを使用したSheehanの合成の最後のステップを示しています。

Image: Carmen Drahl/Chemical & Engineering News

Quiz Yourself!

（上級）参考文献・参考書

ニトリルの加水分解。

1. PHENYLACETAMIDE
   Wilhelm Wenner
   Org Synth. 1952, 32, 92
   DOI: 10.15227/orgsyn.032.0092
   ここでニトリルからアミドへの水和に用いられている条件はむしろ穏やかなもので、これは40℃の温度を約1時間使用しています。
2. Halide-directed nitrile hydrolysis
   James M. Photis
   Tetrahedron Lett. 1980, 21 (37), 3539-3540
   DOI: 10.1016/0040-4039(80)80228-0
   この方法は、ニトリルを第一級アミドに選択的に加水分解するための有用な手順であり、特にアロイルシアニド（例：PhCOCN）の場合に有効です。
3. Facile and Highly Selective Conversion of Nitriles to Amides via Indirect Acid-Catalyzed Hydration using TFA or AcOH-H2SO4
   Jarugu Narasimha Moorthy and Nidhi Singhal
   The Journal of Organic Chemistry 2005, 70 (5), 1926-1929
   DOI: 10.1021/jo048240aSchotten-Bauman Reaction：
   #4と#5は、SchottenとBaumannによるシンプルな二相アミド合成の原論文です。
4. Ueber die Oxydation des Piperidins
   Schotten, C.
   Ber. 1884, 17 (2), 2544-2547
   DOI: 10.1002/cber.188401702178
5. Ueber eine einfache Methode der Darstellung von Benzoësäureäthern
   Baumann, E.
   Ber. 1886, 19 (2), 3218-3222
   DOI: 10.1002/cber.188601902348
6. Enantioselective Total Synthesis of (-)-Kibdelone C
   John R. Butler, Chao Wang, Jianwei Bian, and Joseph M. Ready
   Journal of the American Chemical Society 2011, 133 (26), 9956-9959
   DOI: 1021/ja204040k
   地味なショッテン-バウマン反応は、要求の高い全合成にも使用されます。 Synth. 1929, 9, 16
   DOI: 10.15227/orgsyn.009.0016
   独立してテストされ、再現性のある有機合成実験の手順のソースであるOrganic Synthesesからのこの手順は、古典的なSchotten-Baumannアミド合成です。
7. A High-Throughput Process for Valsartan
   Ulrich Beutler, Matthias Boehm, Peter C. Fuenfschilling, Thomas Heinz, Jean-Paul Mutz, Ulrich Onken, Martin Mueller, and Werner Zaugg
   Organic Process Research & Development 2007, 11 (5), 892-898
   DOI: 1021/op700120n
   Organic Process & Research Development (“OPRD”)は、プロセスまたはスケールアップ化学のための素晴らしいジャーナルです。 この論文では、Schotten-Baumann反応（4→3）が、単純で堅牢、容易に実施でき、（例えばGrignard反応とは異なり）大きな外熱を持たないため、大規模な反応に好ましいことを示しています。
8. The nylon rope trick: Demonstration of condensation polymerization
   Paul W. Morgan and Stephanie L. Kwolek
   Journal of Chemical Education 1959, 36 (4), 182
   DOI: 1021/ed036p182
   ヘキサメチレンジアミンと塩化セバコイルの二相混合物からナイロンの糸を引く古典的な「ナイロンロープトリック」は、ポリアミドを形成するという点で、ショッテン-バウマン反応の一種であると考えられます。 これを最初に開発したのは、デュポン社で40年以上にわたり著名な化学者として活躍し、ケブラーの発見やアラミドをはじめとする高張力素材の化学開発を担当したステファニー・クウォーク氏である。DCC。
9. A New Method of Forming Peptide Bonds
   John C. Sheehan and George P. Hess
   Journal of the American Chemical Society 1955, 77 (4), 1067-1068
   DOI: 1021/ja01609a099
   DCCを用いたペプチド結合/アミド結合の合成に関するオリジナルの論文です。DeTarは、DCCや他のカルボジイミドが媒介する結合形成反応のメカニズムを研究した一連の論文を発表しており、ここではその最初の2つを紹介します：
10. Reactions of Carbodiimides. I. The Mechanisms of the Reactions of Acetic Acid with Dicyclohexylcarbodiimide
    DeLos F. DeTar and Richard Silverstein
    Journal of the American Chemical Society 1966, 88 (5), 1013-1019
    DOI: 10.1021/ja00957a027
11. Reactions of Carbodiimides. II. The Reactions of Dicyclohexylcarbodiimide with the Carboxylic Acids in the Presence of Amines and Phenols
    DeLos F. DeTar and Richard Silverstein
    Journal of the American Chemical Society 1966, 88 (5), 1020-1023
    DOI:1021/ja00957a028
12. The Chemistry of Carbodiimides.
    G. Khorana
    Chemical Reviews 1953, 53 (2), 145-166
    DOI: 10.1021/cr60165a001
    DNAやRNAのヌクレオチドがタンパク質合成をコードしていることを実証した功績により、後にノーベル医学賞を受賞したハー・ゴビンド・コラナ教授による古いレビューです。
13. ESTERIFICATION OF CARBOXYLIC ACIDS WITH DICYCLOHEXYLCARBODIIMIDE/4-DIMETHYLAMINOPYRIDINE: tert-BUTYL ETHYL FUMARATE
    Neises and Wolfgang Steglich
    Org. Synth. 1985, 63, 183
    DOI: 10.15227/orgsyn.063.0183
    これはDCCを用いた選択的エステル化の手順で、通常のフィッシャーエステル化条件で起こるトランスエステル化を避けることができます。
14. Solid Phase Peptide Synthesis. I. The Synthesis of a Tetrapeptide
    B. Merrifield
    Journal of the American Chemical Society 1963, 85 (14), 2149-2154
    DOI: 10.1021/ja00897a025
    この論文はJACSで最も引用されている論文の一つですが、それには理由があります。 この論文により、著者のR.Bruce Merrifield教授（ロックフェラー大学）はノーベル化学賞を受賞しました。
15. ノート- A Convenient Synthesis of Water-Soluble Carbodiimides（水溶性カルボジイミドの便利な合成法）。
    John Sheehan, Philip Cruickshank, and Gregory Boshart
    The Journal of Organic Chemistry 1961, 26 (7), 2525-2528
    DOI:1021/jo01351a600
    DCCの大きな欠点は、こうして生成したDCU（ジシクロヘキシル尿素）を分離するのが面倒なことです。 そのため、EDC（1-エチル-3-（3′-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）のような他の試薬が開発されており、得られる尿素は水溶性で、抽出により容易に取り除くことができます。
16. 単環のペプチドラクトン抗生物質エタマイシンの全合成
    John C. Sheehan and Stephen L. Ledis
    Journal of the American Chemical Society 1973, 95 (3), 875-879
    DOI:1021/ja00784a041
    合成された最初の環状ペプチドの1つであるこのペプチドの合成では、ほとんどのペプチドカップリングにEDCが使用されました

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