DOPAMINE PRODUCTION AND METABOLISM
ドーパミンは、アミノ酸のチロシンから合成されます。
チロシンはチロシン水酸化酵素によってDOPAに変換されます。
DOPAはDOPA脱炭酸酵素(DOPADC)によってドーパミン(DA)に変換されます。
このドーパミンは、小胞性モノアミントランスポーター(VMAT2)を介してシナプス小胞に詰め込まれ、シナプスに放出されるまで貯蔵されます。
ドーパミン受容体：
神経伝達の際にドーパミンが放出されると、5種類のシナプス後受容体（D1～D5）に作用します。
シナプス前のD2受容体を介して負のフィードバック機構が存在し、シナプス前の神経細胞からのドーパミンの放出を調節しています。
ドーパミンの分解
余ったドーパミンは、ドーパミントランスポーター（DAT）によってシナプスから「モップアップ」され、VMAT2を介して小胞に貯蔵されます。
ドーパミンは、モノアミン酸化酵素A（MAO-A）、MAO-B、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）によって分解されます。 統合失調症患者の黒質では、健常者と比較してチロシン水酸化酵素の発現が有意に増加している。
脳内の4つのドーパミン経路
1.中脳辺縁系経路
- この経路は腹側被蓋野(VTA)から大脳辺縁系の側坐核へとつながっています。
- 中脳辺縁系経路は報酬経路の部位でもあり、快楽や報酬を媒介しています。 抗精神病薬はこの経路のD2受容体を遮断し、快感効果を減少させます。
- 中脳辺縁系経路のD2受容体に拮抗すると、陽性の精神病症状が改善される。
- 治療が効果的であるためには、占有率が必要であり、最低でも65%の占有率が必要である。
- 治療効果を得るためには、D2受容体の占有率が65%以上であることが必要です。
2.中脳皮質経路
- VTAから前頭前野への投射。
- 背外側前頭前野への投射は認知と実行機能を制御し、
- 腹内側前頭前野への投射は感情と情動を制御する。
- 中脳皮質の背外側前頭皮質への投射部におけるドーパミンの減少は、統合失調症の陰性症状や抑うつ症状の原因であると推測されている。
- ニコチンは中脳皮質の経路でドーパミンを放出し、陰性症状を緩和する（セルフメディケーション仮説）。
3.黒質経路
- 黒質のドーパミン作動性ニューロンから基底核や線条体に向かっている。
- 黒質経路は運動を媒介する。
- この経路のドーパミンD2受容体が遮断されると、ジストニア、パーキンソン症状、アカシジアを引き起こす。
- 黒質線路経路におけるドーパミンの過活動は、舞踏病、チック、ジスキネジアなどの多動性運動障害のメカニズムとして想定されています。
- 黒質線路経路におけるD2の遮断が長期にわたると、遅発性ジスキネジアを引き起こします。
4.結節軟骨（TI）経路
- 視床下部から下垂体前葉に向かっている
- TI経路はプロラクチンの放出を抑制する。
- この経路のD2受容体が遮断されると高プロラクチン血症となり、臨床的には無月経、乳汁分泌、性機能障害などの症状が現れます。
- 長期にわたる高プロラクチン血症は骨粗鬆症と関連している可能性があります。
統合失調症の概念化
以上の理解に基づき、統合失調症は複数の経路が関与する複雑な存在であると考えられます。
臨床現場では、陽性の精神病症状に偏った焦点が当てられることがあります。
治療の目的は、効果と副作用の軽減のバランスを取りながら治療を調整することです。
このバランスは、中脳辺縁系経路のドーパミン遮断を最適化しつつ、他の経路のドーパミン伝達を維持（または強化）することで達成されます。
ドーパミンと統合失調症
統合失調症のドーパミン仮説は、ドーパミン受容体仮説（シナプス後受容体でのドーパミン伝達の増加）から、シナプス前線条体のドーパミン亢進に焦点を当てたものになっています。
Howes と Kapur によると、
この仮説は、統合失調症の複数の環境的および遺伝的な危険因子を説明し、これらが相互に作用して、シナプス前線条体高ドーパミン血症という最終的な共通の経路を介して漏斗状になることを提案しています。
ドーパミンの調節障害による漏斗に加えて、複数の環境的・遺伝的危険因子は、陰性症状や認知症状の根底にある脳機能の他の側面に影響を与えることによって診断に影響を与える。 このように、統合失調症は、脳の機能低下に伴うドーパミンの調節障害です。
統合失調症におけるドーパミン異常の分子イメージングについては、こちらをご覧ください。
臨床的意義
最終的な共通の経路はシナプス前のドーパミンの調節障害であるという仮説は、いくつかの重要な臨床的意義を持っています。 第一に、現在の抗精神病薬は一次的な異常を治療しておらず、下流に作用していることを示唆している。 抗精神病薬は、不適切なドーパミン放出の影響をブロックする一方で、シナプス前のD2自己受容体をブロックすることにより、逆説的に一次異常を悪化させ、その結果、ドーパミン合成が代償的に増加する可能性があります。
このことは、患者が服薬を中止すると急速に再発する理由を説明することができますし、もし薬が一次異常を悪化させる可能性さえあるのであれば、治療を中止した後の再発がより深刻であることも説明できます。 このことから、薬剤開発においては、シナプス前の線条体ドーパミン機能を直接、あるいは上流の効果を介して調節することに焦点を当てる必要があると考えられます。
塩味の概念
通常、ドーパミンの役割は、動機的な塩味を媒介することであり、それによって人はどのような刺激に注意を惹かれ、その後の行動を促すかを決定する能力を得ることができます。
ドーパミンシステムの調節障害は、最終的に無関係な刺激がより目立つようになり、日常的な出来事が奇妙な意味を持つように強調される参照の考えのような精神病的な現象の基盤となります。 さらに、この重要性の誤認は、偏執的な行動や迫害妄想につながります。
統合失調症のドーパミン仮説の限界
現在の研究では、統合失調症患者の3分の1は、D2受容体の占有率が高いにもかかわらず、非クロザピン系抗精神病薬に反応しないことがわかっています。
さらに、シナプス前のドーパミンを枯渇させるテトラベナジン（増強剤として使用）を用いた研究では、統合失調症の臨床反応を増強させる効果は認められませんでした。
従って、かなりの数の統合失調症患者にとって、その症状の基盤はドパミン作動性機能障害とは無関係であるか、あるいはドパミン過剰以上の何かと関連している。
逆に言えば、一部の統合失調症患者には、非ドーパミン性のサブタイプの統合失調症が存在する可能性もあるということです。
統合失調症の現在のドーパミン仮説は、認知症状や陰性症状を十分に説明できません。
現在のドーパミン仮説は、統合失調症の認知症状や陰性症状を十分に説明できず、ドーパミンの伝達を調節する現在の治療法は、これらの症状の改善にわずかな効果しかありません。
ドーパミン仮説は20年かけて進化し、現在の状態に至っていますが、最近の証拠では、別の神経伝達物質であるグルタミン酸が統合失調症に不可欠な役割を果たしていることがわかっています。
今後、脳の理解が進むにつれて、統合失調症に関する多くの秘密が解明されるでしょう。
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