What Is Familial Hypercholesterolemia, and Why Does It Matter?

Article, see p 1742

家族性高コレステロール血症（FH）は、分子生物学、臨床医学、そして公衆衛生に多大な影響を与えてきました1。 コレステロールを研究した13人の科学者がノーベル賞を受賞していますが、その中の一人、ブラウンとゴールドスタインは、FH患者の低密度リポタンパク質（LDL）受容体に関する実験で、受容体媒介エンドサイトーシスの原型を確立しました2。 FH患者を丹念に調べることで、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の原因としてLDLコレステロールの役割を裏付ける説得力のある証拠が得られました3。FHの治療には、スタチン系、エゼチミブ系、PCSK9阻害剤の3種類の薬剤が開発され、ヒトに初めて使用されました4。 また、米国疾病予防管理センターでは、FHを「Tier 1」と呼ぶ3つのゲノム疾患のうちの1つとしており、遺伝子検査による病原性変異の保有者の特定が特に有用であるとしている5。 その後、LDL受容体との結合を阻害するAPOB遺伝子（アポリポタンパクB）の変異や、LDL受容体の分解を促進するPCSK9遺伝子（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）の機能獲得変異など、同様の病態を引き起こす遺伝子が発見されました1。 本号のCirculation誌では、Huら7が、これまでに行われた最大規模のシステマティックレビューとメタアナリシスにより、ヘテロ接合性FH（HeFH）の有病率と臨床的重要性を明らかにしています。 彼らは、一般人口を対象とした42件の研究を行い、その中には、7,297,363人のうち24,636人のHeFH患者が含まれていた。また、ASCVD患者を対象とした20件の研究では、48,208人のうち2827人のHeFH患者が含まれていた。 著者らは、ヨーロッパ以外の集団、特にアジアやアフリカの祖先を持つ集団については、文献の数がはるかに少ないことを適切に認めている。 分析の結果、2つの重要な結論が得られた。 第一に、著者らは人口有病率を1:311（95％CI、1:250～1:397）と推定し、ほとんどのサブグループで同様の結果を得た（例えば、成人のみでは人口有病率は1:303）。 次に、著者らは、HeFH患者のASCVDの有病率は、一般集団と比較して18倍高いと推定した。

HeFHの有病率を評価するにあたり、Huら7は、HeFHの有病率の推定値に顕著な不均一性があることを特徴としています。 メタアナリシスで異質性を定量化するためによく使われる指標であるI2は、一般集団とASCVDの研究でそれぞれ99.6%と98.6%でした。

FHとは

最初の研究を振り返ると、FHの定義として、高コレステロール血症の原因が単一の遺伝子変異に起因すると考えられていました1。 その代わりに、LDLコレステロール値、身体所見、個人歴や家族歴を基にした診断アルゴリズムがいくつかのグループによって開発されました。これらのアルゴリズムは、病原性バリアントの存在を予測するための代替指標となることを目的としていますが、遺伝子検査の結果が得られた場合にはそれも含めることができます。 このようなスコアリング・アルゴリズムには、MedPed基準、Simon Broome Register基準、Dutch Lipid Clinic Networkスコアなどがあり、いずれも臨床医が可能性から確定まで、さまざまなレベルの信頼性でHeFHを診断するのに役立っている8-10

これらのHeFHのスコアリング・アルゴリズムは、Huらが再確認したように、ASCVDのリスクが高い人を特定するのに有用である7が、最近のゲノム解析結果との整合性が難しくなってきている。 特に、以前の研究とは対照的に、FHの可能性が高い、あるいは確定的なFHの臨床的基準を満たしている人の大部分は、FHの変異が確認できないことが明らかになってきました。 この不一致は、以前の研究では、非常に選択された患者コホートでシーケンスを行い、報告していたことに起因すると考えられます。 これらの患者のうち、原因となる遺伝子変異を同定したのは60%で、LDLコレステロール値が>300 mg/dLの患者では、この割合は100%に達していた。 対照的に、LDLコレステロール値が190mg/dL以上であることだけで個人を確認した場合、前向きコホート研究と米国の医療システムの結果では、調査対象者の<5%に病原性FHバリアントが確認されています12-14

The Path Ahead: 1つ目は、LDLR、APOB、またはPCSK9の病原性または病原性と思われるバリアントの有無、2つ目は、米国でLDLコレステロール値が190mg/dL以上と定義されている重度の高コレステロール血症の有無です。

td

。

表1. 高コレステロール血症の分類サブグループ

	Familial Hypercholesterolemia	Severe Hypercholesterolemia	高コレステロール血症の遺伝的危険因子	変種でも重症でもない高コレステロール血症
低-。密度リポ蛋白質コレステロール値≧190mg/dL	Yes	Yes	No	No
Pathogenic familial hypercholesterolemia variant	Yes	No （未検査または未発見のいずれか）	Yes	No
Population Prevalence	~1:500	~1:20	~1:500	> 90%
遺伝	常染色体優性	一部は多遺伝性	。
非完全浸透性	非該当
身体検査所見（黄色腫。	最大50%	非常に低いまたは存在しない	存在しない	。	Absent
Causative genes	LDLRのヘテロ接合型バリアント。 APOB, PCSK9	Not applicable	LDLR, APOBのヘテロ接合型のバリアント。 PCSK9	Not applicable
動脈硬化性心血管疾患リスク	> 20-倍の増加	> 5倍の増加	> 2-倍の増加	参考文献
遺伝的カスケードのスクリーニングを保証する	Yes	No	Yes	No
生化学的カスケードのスクリーニングが必要	Yes	Yes	Yes	No

1. FH：病原性FHバリアントおよび重度の高コレステロール血症。 このカテゴリーの個人は、識別可能な遺伝子変異と主要な中間表現型の両方を持つという基準を満たしています。 12,14 これらの患者は、LDLコレステロール値が高いことを説明できる可能性があり、私たちの古典的なFHの概念と一致しています。 また、典型的な身体所見を持つ患者もいます。 病因となる突然変異がある場合は、親族にもスクリーニングを行うべきである。 遺伝子型を知ることで、早期の積極的な脂質低下療法のアドバイスを受けることができ、これらの患者のASCVDリスクを大幅に減らすことができるようです1

2.重度の高コレステロール血症：病原性変異はないが、重度の高コレステロール血症。 14 ほとんどの患者は遺伝子検査を受けたことがないが、遺伝子検査を行った場合、様々な理由で陰性と報告されることがある。 例えば、患者さんが、病原性の基準を満たさない既知の遺伝子の稀な変異体を持っている場合や、まだ発見されていない新しい原因遺伝子の変異体を持っている場合などがあります。 明らかな病原性バリアントがないにもかかわらず、この大規模な患者群は、非常に高いASCVDリスクを有しています12,14。病原性バリアントを持つ家族を特定するための遺伝子カスケードスクリーニングは有益ではありませんが、近親者の生化学的スクリーニング（例：脂質パネル）は有益な場合があります。 我々のLipid Genetics Clinicでは、34人の高コレステロール血症陽性/FHバリアント陽性の患者の第一度近親者54人をスクリーニングしたところ、41人（75.9％）が高コレステロール血症陽性/FHバリアント陽性で、さらに3人（5.6％）が高コレステロール血症陽性/FHバリアント陰性であった。 一方、高コレステロール血症陽性/FHバリアント陰性のプロバンド15人の第一度近親者26人をスクリーニングしたところ、15人（57.7％）が高コレステロール血症で、11人（42.3％）は正常脂質でした。 高コレステロール血症陽性/FHバリアント陰性の患者の親族の多くは、重度の高コレステロール血症を有することになる。 症例発見率はFH遺伝子変異陽性プロバンドに比べて低いが、高コレステロール血症の親族は発見される。

3. 病原性変異があるが、重症の高コレステロール血症がない場合：このようなケースはまれで、人口の有病率は約1:500である14。 LDL コレステロール値が高いという表現型がないのは、より軽度な、あるいは様々な形で浸透する病原体の結果である可能性があります（例えば、ヘテロ接合の APOB や LDLR のミスセンス DNA バリアントの中には、ナンセンス変異体や早期切断変異体のように LDLR を完全に不活性化する変異体に比べて、表現型への影響が少ないものがあります）。 また、測定されていない希少なDNAバリアントや、基礎となる良好な多遺伝子性背景、慎重なライフスタイルの選択によるプラスの影響があるかもしれません。 LDLコレステロール値が同程度の変異体の非保有者と比較して、このグループの患者はASCVDのリスクが高く、おそらく生涯にわたってアテローム性LDL粒子にさらされる機会が多いことが関係していると思われる12。脂質低下療法による介入の決定は、主にLDLコレステロール値によって行われるが、このような患者の一次予防における治療の閾値は、病原性変異体を持たない患者に比べてやや低いかもしれない。 いずれにしても、このような患者は、定期的に脂質プロファイルをモニターする必要がある。

4. 病原性バリアントも重度の高コレステロール血症もない人。 このカテゴリーは、>成人人口の90%に適用されます。

Moving Forward

Huら7によるメタアナリシスは、FHが世界的に重要な公衆衛生上の問題であることを思い出させてくれます。 しかし、FH患者は、重度の高コレステロール血症患者の中でもナイフの刃のようなものであり、ASCVDのリスクが高く、家族も積極的にスクリーニングを受けるべきであると考えられます。 FH変異体とASCVDリスクを持つ個人を特定するための集団的なゲノムスクリーニングが、より実行可能で利用しやすくなるにつれ、臨床的な意思決定にこのようなデータを使用することを裏付ける証拠が得られることを期待している。

謝辞

Khera博士は、米国国立ヒトゲノム研究所からの助成金1K08HG010155および5UM1HG008895、マサチューセッツ総合病院からのHassenfeld Scholar Award、マサチューセッツ工科大学とハーバード大学のブロード研究所からのMerkin Institute Fellowshipの支援を受けています。 Hegele博士は、Jacob J. Wolfe Distinguished Medical Research Chair、Edith Schulich Vinet Research Chair in Human Genetics、Martha G. Blackburn Chair in Cardiovascular Researchの支援を受けており、カナダ健康研究所（Foundation Award）およびオンタリオ心臓・脳卒中財団（G-18-0022147）から運営補助金を受けています。

Footnotes