ドラベト 症候群とは？

突然変異は診断に必要ではありませんが、臨床診断をサポートすることができるので、DNA、遺伝子、突然変異が何であるかを理解することは役に立ちます。 SCN1A遺伝子は、両親からそれぞれ1つずつ、計2つのコピーを持っています。 ドラベト症候群に見られる多くの突然変異は、片方のコピーを機能不全にし、機能的なコピーが1つしか残りません。 この結果、ハプロ不全と呼ばれる状態になり、1つの機能的なコピーでは症状を防ぐのに十分でないことを意味します。 Dravet症候群の突然変異の約90％は、親から受け継いだものではなく、子供の中で新たに生じたものであることを意味するde novoです。 この指示書は、細胞が機能するために必要なタンパク質をどのように構築するかを教えてくれます。 DNAは、4つの異なるヌクレオチド（A、T、C、Gと略される）が特定の順序で結合した長い鎖で、数十億の長さがあります。 私たちの細胞の中にはたくさんのDNAがあるので、23組の染色体にまとめられています。これはちょうど、2冊の百科事典がそれぞれ23巻にまとめられるようなものです。

遺伝子とは

23対の染色体は、さらに遺伝子と呼ばれる小さなセグメントに分けられます。 遺伝子は、百科事典の一章のようなもので、特定のタンパク質を生成するための指示が含まれています。 それぞれの遺伝子は、DNAの小さな断片であり、4種類のヌクレオチドが特定の順序で結合した長い鎖でもあります。 私たちの細胞は、両親からそれぞれ1つの遺伝子を受け継いでいるため、性別を決定するX染色体またはY染色体に遺伝子が搭載されていない限り、すべての細胞は各遺伝子の2つのコピーを持っています。 SCN1AはX染色体にもY染色体にもありません。

遺伝子は、コドンと呼ばれる3つのヌクレオチドのグループで読まれます。 それぞれのコドンは、20種類のアミノ酸のうちの1つに翻訳され、ネックレスのビーズのように連なっていきます。 アミノ酸は、その化学的特性に基づいて相互に作用します。これは、磁気ビーズを手の中で折りたたんだときにお互いに引き合ったり反発したりするのと同じです。 アミノ酸が相互に作用すると、長い鎖が折り重なって非常に特異な3次元形状を形成する。 SCN1Aの場合、この3次元形状はイオンチャネルであり、細胞膜のゲートチャネルとして機能し、ナトリウムイオンを細胞内に出し入れする。

突然変異とは

突然変異とは、遺伝子内のヌクレオチドの予想される配列が変化することです。 このDNAの元の配列の変化は、アミノ酸の配列を変化させる可能性があり、その結果、鎖が早期に終了したり、不適切に折り畳まれたり、その他ナトリウムイオンチャネルの機能性を変化させる可能性があります。

SCN1Aには160,000個のヌクレオチドがありますが、体内でこの160,000個の配列が編集され、最終的にSCN1Aの転写物として約6,000個になり、ナトリウムイオンチャネルの指示となります。

すべての細胞には、両親から受け継いだSCN1Aのコピーが2つずつ存在します。

すべての細胞には、両親から受け継いだSCN1Aのコピーが2つあり、通常は1つのコピーだけが変異しています。

突然変異には大きく分けて、ミスセンス、ナンセンス、挿入・欠失の3種類があります。

ミスセンス：

ミスセンスは、遺伝子の一箇所で、あるヌクレオチドが別のヌクレオチドに置き換わるだけの突然変異です。

ミスセンス変異がナトリウム イオン チャネルの孔を形成する領域の近くで発生した場合、イオン チャネルの機能が大きく変化し、ドラベ症候群のような SCN1A 関連のてんかんのより重篤な症例を引き起こす可能性があります。 一方、ミスセンス変異が遺伝子上のそれほど重要でない位置に生じた場合は、臨床症状が軽いか、全く症状が出ないことがある。

検査会社から報告されたミスセンス変異は以下のようになります。

• 変異1：トランスバージョンG>T
• ヌクレオチド位置。 4073
• Codon Position: 1358
• アミノ酸の変化。 トリプトファン>ロイシン
• 意義不明の変異体（ヘテロ接合）

これは、（最終的に読み込まれる遺伝子の6000番目のヌクレオチド位置のうち）4073番目のヌクレオチド位置でTがGに置換された突然変異であることを示しています。 ヌクレオチドはコドンと呼ばれる3つのグループで読まれるので、4073を3で割ると1358のアミノ酸またはコドンの位置になることを覚えておいてください。 4073を3で割ると、1358のアミノ酸またはコドンの位置になります。このとき、アミノ酸のロイシンが、アミノ酸のトリプトファンに置き換えられました。 ミスセンス変異は軽度と重度の両方の臨床症状を伴うことがあるため、検査室ではその意義を判断できません。 この患者は、この突然変異のコピーを1つだけ持っているので、ヘテロ接合である。

ナンセンス：

ナンセンス変異は、あるヌクレオチドが別のヌクレオチドに置き換えられるという点で、ミスセンス変異と似ています。 しかし、ナンセンス変異の場合は、その置換によってコドンが「STOP」信号として読み取られます。 細胞は遺伝子の読み取りを早々に止めてしまい、タンパク質が大幅に短縮されてしまう（トランケーション）。 ナンセンス変異は、ドラベ症候群などの重篤なSCN1A関連てんかんと関連することが多い。 ドラベト症候群の突然変異の約20～40％はナンセンス（切断）変異です。

「The mutation c.3985 CT (heterozygous) resulting in a termination or stop codon at Arg 1329 was detected in exon 20 of the patient sample and is associated with Dravet syndrome.”

これは、3985位のヌクレオチドCがTに置き換わり、その結果、アミノ酸のアルギニンが1329位の停止コドンに置き換わったということです。 SCN1Aの2つのコピーのうち、片方だけが変異している（ヘテロ接合）というのが通常のケースです。 “琥珀色（Amber）、オパール色（Opal）、黄土色（Ochre）は、検査報告書に記載されることがありますが、これは停止コドンの名前の一部です。 切り捨て変異とドラベト症候群の間には高い相関関係があるので、研究室はこの変異が疾患を引き起こすものだとかなり確信しています。

この同じ突然変異は、別の研究室で次のように報告されているかもしれません。

この報告書では、ヌクレオチドの位置は特定されていませんが、アミノ酸の位置は1329と特定されており、アミノ酸の位置の隣にあるアスタリスク(*)はストップコドンを示しています。

挿入／欠失：

時には、遺伝子から1つまたは複数のヌクレオチドが欠失することがあります。 1つまたは2つのヌクレオチドが挿入または欠失すると、コドンのリーディングフレームがシフトし、鎖のその時点からすべてのアミノ酸が正しくない状態になります。 これは通常、ナトリウムイオンチャネルの機能不全を引き起こす。

3つのヌクレオチドのグループが挿入または削除された場合、それぞれ1つのコドンだけが追加または削除され、その挿入または削除の位置によっては、タンパク質はまだ機能する可能性があります。

SCN1A遺伝子全体および/または周辺の遺伝子を含む、大きなDNAセグメントが挿入または削除されることがあります。

SCN1A遺伝子全体やその周辺の遺伝子を含む、大きなセグメントのDNAが挿入または欠失している場合もあります。これらの突然変異はさまざまな表現型を持ち、Dravetの突然変異の約2～5%を占めています。

モザイク症

突然変異が精子、卵子、または受精後すぐに発生した場合、成長中の胚から得られる娘細胞のすべてがその突然変異を含みます。

しかしながら、受精後すぐに突然変異が起こった場合は、突然変異した細胞から生まれた娘の細胞だけがその変異を受け継ぐことになります。

しかし、胚の発生の後期に突然変異が起こった場合、突然変異した細胞の子孫の細胞だけが突然変異を持ち、胚の非突然変異細胞の子孫の細胞は健康なままです。 これにより、突然変異がモザイク状になった個体が生まれる。 突然変異が起こった時期が遅ければ遅いほど、変異した細胞の子孫である細胞の割合が低くなり、”モザイク率 “または “モザイク負荷 “が低くなります。 (これは大まかな一般論です。 実際には、変異した細胞が患者の体内のどこに集中しているか、また、最終的なモザイク負荷がどの程度になるかは、変異時の細胞の特殊化の度合いが大きく影響しています）。) ある研究では、モザイク負荷が12～25%のSCN1A変異は病原性の可能性があると報告されていますが、浸透率は低下しており、モザイク状の変異を持つすべての人が徴候や症状を示すわけではありません。 DNAの塩基配列の変化のほとんどは、遺伝子処理の際に編集される領域で発生するため、最終的なタンパク質製品にはほとんど影響しませんし、最終的なタンパク質の中に位置していてもその機能は変わりません。 実際、健康な人々の多くは、人口のかなりの割合に共通する遺伝子の変異体を持っています。 これらの変異体は明らかな臨床症状がないため、一塩基多型（SNP）と呼ばれ、突然変異とはみなされません。

患者さんにとっての意味

研究者やてんかん専門医は、SCN1Aの突然変異がドラベト症候群や関連するてんかんに果たす役割について、日々学んでいます。 現時点では、あらゆる種類のSCN1A変異がドラベト症候群の原因となりうることが明らかになっています。 しかし、一部のSCN1A変異は、症状の軽い人にも存在するため、変異に起因する症状の重さを決定する多くの修飾因子が存在すると考えられます。 SCN1Aの変異は、臨床診断を裏付けるのに役立ちますが、ドラベト症候群の患者の約20%は変異が検出されず、診断には変異が必須ではないことを覚えておいてください。

悪いニュースばかりなのでしょうか

いいえ！SCN1Aと関連するてんかんに関する研究は非常に活発で、科学者たちは毎日のように新しい知識と潜在的な治療経路を発見しています。

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Updated 2016 by Nicole Villas

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