Causes/Inheritance
ALSの約5～10パーセントは家族性であり、ALSの発症歴がある家族の中で発生することを意味する。
残りの90～95パーセントは、家族歴のない（つまり「散発的」な）散発性ALSです。 そのため、必ずしもそれだけでALSを発症するわけではないが、散発性ALSの発症に影響を与える遺伝子変異があると考えられる。 また、家族性ALSの原因とされる遺伝子のいくつかは、散発性ALSの患者さんにも見つかっています。
白人は他の人種に比べてALSの発症率が高いと言われています。
白人は他の人種に比べてALSの発症率が高く、65歳から70歳までは男性の方が女性よりも発症率が高いが、それ以降は男女の発症率は同じである。
ここでは、MDAの研究者が現在研究している散発性および家族性ALSの可能性のある原因について検討しています。
Possible causes of sporadic ALS
Oxidative stress
酸化ストレスとは、電荷を帯びた毒性のある酸素含有分子の生成と、生体システムがそれらを容易に解毒する能力との間に不均衡が生じたときに起こる現象である。
ミトコンドリア機能障害
ミトコンドリアは、細胞内の微細なエネルギー工場です。 ミトコンドリアは細胞のミニチュアのようなもので、独自のDNAを持っています。
免疫系の異常
免疫系、特にミクログリアと呼ばれる神経系の免疫細胞が、ALSにおいて有益にも有害にも働くという証拠があります。 ミクログリアは、ある時点までは保護的であっても、その後はダメージを与えるようになります。
グルタミン酸塩の毒性
グルタミン酸塩はニューロン（神経細胞）間の信号を伝達しますが、ALSではその量が多すぎる可能性があります。
グルタミン酸塩は、神経細胞間の信号を伝達する神経系の多くの神経伝達物質の1つです。 ALSでは、グルタミン酸が信号伝達機能を終えた後、神経細胞の周囲の空間に蓄積し、その周辺の神経細胞に問題を引き起こすという証拠がいくつかあります。
リルゾール（Rilutek）は、グルタミン酸のレベルを下げることを基本としています。
リルゾールには、病気の進行を遅らせたり、命を延ばしたりする中程度の効果があります。
有害物質への暴露
長年にわたり、専門家たちは、環境中の有害物質、職業上の危険性、職場や居住地、化学物質への暴露など、ALSを発症する人に共通する要因を見つけようとしてきました。
特に、湾岸戦争での兵役とALSとの関連性は、いくつかのヒントを与えてくれるかもしれません。
特に、湾岸戦争での兵役とALSとの関連は、何かヒントになりそうです。
シアノバクテリアは、砂漠の砂の中に生息する微生物で、埃に紛れて吸い込んでしまうことがありますが、湾岸戦争に従軍した人のALSリスク上昇の原因の一つではないかと考える専門家もいます。 2009年には、ニューハンプシャー州の湖の水質汚染が、周辺地域でALSのリスクが高まった原因ではないかと指摘する専門家もいた。
グアム島ではALSの発症率が平均よりも高いことから、少なくとも歴史的には有毒な要因が関与していたのではないかと考えられています。
重金属である鉛、水銀、アルミニウム、ヒ素は、神経系に有害であるが、ALSの原因物質であることは示されていない。
ALSの遺伝的影響
「家族性」ALSとは、1つの家族の中で複数の病気が発生することを意味する。 また、「散発性」という用語は、他の家族にこの病気の発症歴がない場合に適用される。 遺伝」という言葉は、家族性ALSにも散発性ALSにも当てはまります。 散発性の場合、家族歴がわからない場合もあります。 また、ALSの症状が出る前に両親が亡くなっている場合もあります。 また、ALSの原因となる遺伝子変異が両親のどちらにも存在せず、発症した人の中で初めて発生した場合もあります。 ALSの原因となる遺伝子変異が発生すると、その人の子供にも遺伝する可能性があり、その人の病気は「家族性」であると考えられます。 ALSの原因となる突然変異は、少なくとも25の異なる遺伝子座1に存在すると考えられている。
ALSの家族性疾患の多くは常染色体優性遺伝ですが、劣性遺伝やX連鎖性遺伝も報告されています。
家族性ALSの多くは常染色体優性遺伝をとりますが、劣性遺伝やX連鎖遺伝も報告されています。常染色体優性遺伝とは、XやY以外の染色体に突然変異が起こることを意味します。 欠陥のある遺伝子を親から受け継いだ人は、親と同じように病気になります。 劣性遺伝パターンでは、病気を発現させるためには、欠陥のある遺伝子の2つのコピーが必要である。 劣性遺伝では、欠陥のある遺伝子のコピーが2つ必要で、両親から1つずつ受け継ぐが、どちらの親も通常は病気にならない。 X連鎖型のALSは、遺伝子の欠損（または突然変異）がX染色体上にあることを意味する。 X染色体が2本ある女性の場合、一方の染色体にある正常な遺伝子が、欠陥のある遺伝子を（少なくとも部分的には）補うことができることが多い。
ALSの遺伝的原因としては、SOD1とC9orf72が最もよく知られています。
ALS1は、SOD1（スーパーオキシドディスムターゼ1）遺伝子の変異と関連しているとされていますが、前述のように、さらに別の遺伝子が関連しています。
ALS1は、SOD1（スーパーオキシドディスムターゼ1）遺伝子の変異と関連しており、ヨーロッパの集団における家族性ALSの約15％、アジアの集団における家族性ALSの約30％、および散発性ALSのいくつかのケースを占めています。 SOD1は、家族性ALSに関連することが明らかになった最初の遺伝子であり、現在、SOD1関連ALSのマウスモデルが研究に広く用いられている。 家族性ALSの原因としてSOD1遺伝子の変異が同定されたのは1993年のことである。
C9orf72遺伝子（Chromosome 9 open reading frame 72）は、神経細胞に多く存在し、主に軸索の先端、シナプス前末端と呼ばれる部分に存在するタンパク質を製造する遺伝子です。 C9orf72は、上述のSOD1とともに、家族性ALSの常染色体優性遺伝型で最も多く見られる（ヨーロッパの人口では34％）。 染色体上のC9orf72遺伝子のリピート展開は、古典的なALSや前頭側頭型認知症(FTD)と因果関係があります。1
| ALSのタイプ2 | 遺伝子2との関連 | 遺伝のタイプ- 常染色体優性遺伝（AD）。 常染色体優性(AD)、常染色体劣性(AR)、またはX-linked(XD)2 |
|---|---|---|
| ALS1 | SOD1 | AD,AR |
| ALS2 | ALS2 | AR |
| ALS3 | Chromosome 18 | AR |
| ALS4 | SEXT | AD |
| ALS5 | SPG11 | AR |
| ALS6 | FUS | AD |
| ALS7 | Chromosome20 | AD |
| ALS8 | VAPB | AD |
| ALS9 | ANG | AD |
| ALS10 | TARDBP/TDP-。43 | AD |
| ALS11 | FIG4 | AD |
| ALS12 | OPTN | AD,AR |
| ALS13 | ATXN2 | AD |
| ALS14 | VCP | AD |
| ALS15 | UBQLN2 | XD |
| ALS16 | SIGMAR1 | AR |
| ALS17 | CHMP2B | AD |
| ALS18 | PFN1 | AD |
| ALS19 | ERBB4 | AD |
| ALS20 | HNRNPA1 | AD |
| ALS21 | MATR3 | AD |
| ALS22 | TUBA4A | AD |
| ALS23 | ANXA11 | AD |
| ALS24 | NEK1 | -。— |
| FTDALS1 | C9orf72 | AD |
| FTDALS2 | CHCHD10 | AD |
| FTDALS3 | SQSTM1 | AD |
ALS1に関連するその他の遺伝子は、NEFH, PRPH, DCTN1です。
遺伝子検査とカウンセリング
遺伝子検査は、多くのALS原因遺伝子の変異に対して利用可能である。 ALSの原因となる特定の遺伝子変異に対する遺伝子検査は、診断を確定するために最も有用です。 遺伝カウンセラーは、検査結果を解釈し、ALS患者とその家族にとっての意味を議論するのに役立つ。 ALSの遺伝子検査の最も一般的な利用法は、リスク情報を提供し、リスクを抱えていない家族のカウンセリングを行うことである。 また、ALSの特定の遺伝子サブタイプ（SOD1やC9ORF72など）を対象とした治療法を試す臨床試験が進行中であり、遺伝子検査は、ALS患者がこれらの臨床試験に参加できるかどうかについての情報を提供することができる。
ALSと診断された人やALSの家族歴のある成人で遺伝子検査を検討している人は、検査を受ける前に、まず、遺伝カウンセラーや家族性ALSに詳しい医師と面談する必要があります。
遺伝子検査は、血液、唾液、または組織サンプルを用いて行われます。
遺伝子検査は、血液、唾液、組織などのサンプルを用いて、対象となる特定の遺伝子の変異を分析します。
詳細については、MDAケアセンターチームにご相談ください。
ALSの原因については、研究をご覧ください。