肝硬変性腹水

定義と病因

腹水とは、腹腔内に液体が溜まった状態と定義される。 腹水は一般的な臨床所見であり、様々な腹腔外および腹腔内の原因があるが（Box 1）、最も多いのは肝硬変に起因するものである。 肝硬変患者に腹水がたまることは、一般的に臨床状態の悪化を意味し、予後が悪くなることを意味します。

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有病率

腹水は肝硬変の最も一般的な主要合併症であり、慢性肝疾患の自然史において重要なランドマークであると考えられている。

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Pathophysiology

肝硬変の腹水は、特定の一連のイベントの結果として形成される。 まず、門脈圧亢進が最初の異常として起こる。 門脈圧亢進症が発症すると、局所的に血管拡張物質が放出される。 これらの血管拡張剤は脾動脈に作用し、それによって有効な動脈血流と動脈圧を低下させる。

血管拡張が進行すると、正常な灌流圧を回復させようと、血管収縮機構と抗ナトリウム利尿機構が活性化されます。 このメカニズムには、レニン・アンジオテンシン系、交感神経系、抗利尿ホルモン（バソプレッシン）などが関与している。 最終的な効果はナトリウムと水の貯留である。 肝硬変の末期になると、ナトリウムの貯留よりも自由水の貯留の方が顕著になり、希釈性低ナトリウム血症になります。

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徴候と症状

腹水の症状は患者によって異なり、腹水の量に大きく依存する。 微量の腹水が存在する場合、患者は無症状で、腹水は身体検査または放射線検査でのみ検出されることがある。 大量の腹水が存在する場合、患者は腹部膨満感、早期の満腹感、腹痛、息切れを訴えることがある。

身体検査の所見も同様に変化する。 腹水の検出精度は、腹水の量と患者の体格に左右される。肥満の患者では、腹水の診断は技術的に難しいかもしれない。 腹水が存在する場合、典型的な所見としては、全身性の腹部膨満感、脇腹の膨満感、および移動性の鈍麻が挙げられる。

文献上では、腹水に対する2つの評価システムが用いられている（表1）。 古いシステムでは、身体検査で腹水が検出されるかどうかによって、腹水を1+から4+に分類していた。 最近では、グレード1からグレード3までの別の等級付けシステムが提案されている。

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Diagnosis

非出血性の患者が腹水を発症した場合。 非出血性の患者が腹水を発症した場合、診断用のパラセンテーゼを行い、腹水を分析することが医療評価の重要な部分である。 肝硬変が確立された患者では、診断用腹腔鏡の正確な役割はあまり明確ではない。 我々の考えでは、肝硬変が証明されている高機能の外来患者の場合、腹水が新たに発生しても、定期的に腹腔穿刺を行う必要はないと考えている。 しかし、肝硬変患者は、原因不明の発熱、腹痛、脳症がある場合や、何らかの原因で入院した場合には、腹腔鏡検査を受けるべきである。 入院中の肝硬変患者では、症状がなくても腹水が感染していることがよくあります（自然細菌性腹膜炎、SBP）。

腹腔穿刺による合併症は稀で、1％以下の症例で発生します。 血小板数の低下やプロトロンビン時間の上昇は禁忌とはされておらず、血小板や血漿の予防的輸血はほとんど必要ありません。 腹腔穿刺針の挿入は、最も一般的には左または右下腹部に行われますが、正中にも安全に行うことができます。

腹水の肉眼的検査により、貴重な臨床情報が得られることが多い（表2）。 合併症のない肝硬変の腹水は通常、半透明で黄色である。 患者の黄疸が強い場合には、腹水は褐色に見えることがある。 腹水の濁りや混濁は、感染症の存在を示唆しており、さらなる診断検査を行う必要がある。 ピンク色または血の混じった腹水は、軽度の外傷によって引き起こされることがほとんどで、皮下の血液がサンプルを汚染します。 血性腹水は、肝細胞癌またはあらゆる悪性腫瘍に伴う腹水にも関連する。 乳白色の腹水は、通常、トリグリセリド濃度が上昇している。 このような腹水は、一般的にhylous腹水と呼ばれ、胸管の損傷や閉塞、またはリンパ腫に関連することがあるが、主に肝硬変に関連することが多い。

現在、多くの腹水検査が利用可能です。

現在、多くの腹水検査が行われていますが、最適な検査方法は十分に確立されていません。 一般に、合併症のない肝硬変性腹水が疑われる場合は、総蛋白・アルブミン濃度と鑑別付き細胞数のみを測定する（Box 2）。 これらの基本的な検査を行うために必要な液体は10mL以下である。 アルブミン濃度は、血清-腹水アルブミン勾配（SAAG）を計算することにより、門脈圧亢進症の存在を確認するために使用される。

albuminserum – albuminascites = SAAG

SAAGは、以前のどの基準よりも腹水を分類できることがプロスペクティブな研究で証明されている。 1.1g/dL以上の勾配の存在は、97%の精度で門脈圧亢進症関連腹水であることを示している。 門脈圧亢進症は、通常、肝硬変によって引き起こされ、また、あまり一般的ではないが、右心不全やBudd-Chiari症候群による流出障害によっても引き起こされる。 SAAG値が1.1g/dL未満であれば、患者は門脈圧亢進症に関連した腹水ではなく、腹水の別の原因を探すべきである。 SAAGの測定は、最初の測定後に繰り返し行う必要はありません。

細胞数と鑑別は、患者がSBPに罹患している可能性が高いかどうかを判断するために使用されます。 腹水の多形核(PMN)数が250個/mm3以上の患者は、経験的に抗生物質を投与し、追加の液体を血液培養ボトルに接種して培養に回す必要があります。 PMN数は、白血球数/mm3にディファレンシャル中の好中球の割合を乗じて算出します。

臨床的判断に基づいて、腹水には、総タンパク、乳酸脱水素酵素（LDH）、グルコース、アミラーゼ、トリグリセリド、ビリルビン、細胞診、結核菌の塗抹標本と培養などの追加検査を行うことができます。 これらの検査は一般的に、無菌性肝硬変の腹水以外の疾患が疑われる場合にのみ有用である。 日常的には役に立たない検査としては、pH、乳酸値、グラム染色などがある。 グラム染色の結果は、遊離腸穿孔のように大量の細菌が疑われる場合を除いては、特に収率が低い。

まとめ

• 肝硬変患者は、原因不明の発熱、腹痛、脳症がある場合や、何らかの原因で入院した場合には、診断的空洞穿刺を受けるべきである。
• 空洞穿刺は安全な処置であり、重篤な合併症のリスクは低い。
• 血清-腹水アルブミン勾配（SAAG）を計算して、患者が門脈圧関連腹水であるかどうかを判断することができます。
• 腹水の細胞数と鑑別は、患者が自然細菌性腹膜炎（SBP）である可能性が高いかどうかを判断するために使用されます。

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治療

肝硬変性腹水の治療が成功することは、血管内容積を減少させることなく腹腔内液を最小限に抑えることと定義される。 死亡率の低下を裏付けるデータはないものの、腹水の量を最小限に抑えることで、肝硬変患者の感染症関連の罹患率を低下させることができる。 腹水の治療は、腹部の不快感や呼吸困難、またはその両方を減少させることにより、生活の質を劇的に改善することができる。 すべての患者の一般的な腹水管理には、アルコール、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、および食餌性ナトリウムの摂取を最小限に抑えることが含まれます。 より積極的な介入方法は、腹水の重症度に大きく左右され、経口利尿薬、治療的（または大容量の）腹腔穿刺、経頚静脈的肝内移植（TIPS）、同所性肝移植などがある（図1）。 アルコールが肝疾患の原因でない場合でも、アルコールを止めることで腹水が減少し、薬物療法への反応が改善される。 腹水患者はまた、すべてのNSAIDsの使用を最小限にすべきである。NSAIDsは腎プロスタグランジンの合成を阻害し、腎血管収縮、利尿反応の低下、および急性腎不全を引き起こす可能性がある。 最後に、腹水患者は、ナトリウムの摂取量を1日2g以下に制限するように助言すべきである。 体液はナトリウムに受動的に追随するので、腹水の量を減らすには、一般的には体液制限を伴わない塩分制限が必要である。

中等度の腹水

中等度の腹水の患者で、より保守的な方法に反応しない場合は、薬物療法を考慮する必要があります。

肝硬変の腹水に対する第一選択の利尿療法は、スピロノラクトン（アルダクトン）とフロセミド（ラシックス）の併用である。 最初の投与量は、スピロノラクトン100mgとフロセミド40mgを1日1回経口投与する。 体重減少およびナトリウム利尿が不十分な場合は、3～5日後にスピロノラクトン200mgおよびフロセミド80mgに両剤を同時に増量することができる。 正常な電解質バランスを維持するためには、スピロノラクトンとフロセミドを100：40mgの割合で使用することが一般的に推奨されています。

利尿剤への反応は、体重の変化、臨床検査、臨床評価に基づいて注意深くモニターする必要があります。 利尿剤を使用している患者は毎日体重を測定する必要があります。体重減少の割合は、浮腫がない場合は0.5kg/日を超えてはならず、浮腫がある場合は1kg/日を超えてはなりません。 血清カリウム、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニンの値を定期的に観察する必要がある。 著しい低ナトリウム血症、高カリウム血症、低カリウム血症、腎不全、脱水症、脳症の場合には、利尿剤を減量または中止すること。 定期的な尿中ナトリウム濃度の測定は必要ありませんが、食事によるナトリウム制限の不順守を確認するのに役立つことがあります。 24時間の採尿で78mmol/日（食事摂取量88mmol-非尿中排泄量10mmol）以上のナトリウムが排泄されている患者は、体液量が減少しているはずである。 そうでない場合は、食事療法に不適合であり、栄養士に相談すべきである。 スポットの尿中ナトリウム-カリウム比は、最終的に面倒な24時間採尿に取って代わるかもしれない。 ランダムに尿中のナトリウム濃度がカリウム濃度より高くなると、24時間のナトリウム排泄量が78mmol/日より高くなることと、約90％の精度で相関することが示されている。 利尿剤の使用は重篤な合併症を引き起こす可能性があるため、腹水のある患者は、臨床的に安定するまで、少なくとも週1回は医療従事者による評価を受ける必要があります。

Large-Volume Ascites

Large-Volume Ascitesとは、日常生活の活動を著しく制限する量の腹腔内液と定義されます。 腹水がさらに貯留すると、腹部は次第に膨張し、痛みを伴うようになります。

治療的（または大容量の）腹腔穿刺は、大容量の腹水に対する確立された治療法です。

治療的腹水（または大容量の腹水）は、大容量の腹水に対する治療法として確立されていますが、術後のコロイド（通常はアルブミン）の使用については、依然として議論の余地があります。 アルブミンを投与しなかった患者では、血清電解質、クレアチニン、レニンの値が有意に変化するという研究結果がある。 しかし、これらの知見の臨床的な妥当性は十分に確立されていない。 実際、現在までのところ、血漿増量剤を投与していない患者が、腹腔穿刺後にアルブミンを投与された患者と比較して、罹患率や死亡率が低下したことを実証した研究はありません。 アルブミンのコストの高さとその臨床的役割の不確かさを考慮すると、より多くの研究を行う必要があるのは確かです。

腹水の再貯留を防ぐために、大量の腹水がある患者には、アルコール、NSAIDs、ナトリウムの摂取を控えるように助言すべきである。 また、積極的に利尿剤を投与する必要があります。

難治性腹水

難治性腹水は、肝硬変の腹水患者の5%から10%に見られ、予後が悪いことを示している。 難治性腹水の定義は、(1)大量の利尿薬（スピロノラクトン400mgおよびフロセミド160mg/日）を投与しても、減塩食を遵守しながら効果が得られない、または(2)治療的腹腔穿刺を行ってもすぐに腹水が再発することが多い、というものである。 また、症状のある低ナトリウム血症、高カリウム血症または低カリウム血症、腎不全、肝性脳症など、利尿剤治療による副作用が再発している患者さんも難治性腹水とみなされます。 治療法としては、アルブミン注入を伴う大容量の腹腔穿刺、TIPSの設置、または肝移植があります。 外科的シャント（LeVeenシャントやDenverシャントなど）は、対照試験で長期的な開存率が低く、合併症が多く、内科的治療に比べて生存率が高くないことが示されたため、基本的に放棄されています。

アルブミン注入を伴う、または伴わない頻繁な治療的腹腔穿刺は、難治性腹水を有する患者に対して最も広く受け入れられている治療法です（アルブミン使用の論争と投与量については「大量腹水」を参照）。 腹水が貯留している場合や、頻回の腹腔穿刺を受けたくない、または受けられない患者に対しては、TIPSの設置も検討することができる。 適切に選択された患者においては、TIPSはナトリウム保持機構の活動を低下させ、腎機能を改善することにより、腹水の再発防止に非常に有効である。

米国では、TIPSは最も一般的にインターベンショナルラジオロジストによる意識下鎮静下で行われる。 頸静脈から門脈系にアクセスし、門脈（高圧）と肝静脈（低圧）の間に自己拡張型シャントを挿入する。 この手術の最終目的は、腹水が溜まり始めるレベルである門脈圧を12mmHg以下に下げることである。 合併症は比較的多く、出血（肝内、腹腔内）、ステントの狭窄や血栓などがある。 その他の重要な合併症としては、肝性脳症、肝機能や心機能の低下などがあります。 したがって、脳症の既往がある患者、駆出率が55％以下の患者、子どものPughスコアが12以上の患者にはTIPSは一般的に推奨されない（表3）。 さらに、TIPSの欠点として、費用が高いことと、一部の医療機関では利用できないことが挙げられる。

肝硬変や肝硬変性腹水の究極の治療法である肝移植。 移植の適切なタイミングについては議論があるが、肝硬変患者が腹水などの肝硬変による合併症を初めて発症したときに検討すべきである。

肝硬変の腹水患者の2年生存率は約50％です。

肝硬変性腹水の2年生存率は約50％ですが、通常の内科的治療に抵抗性になると、6ヵ月以内に50％、1年以内に75％が死亡します。

腹水の多くは感染症を発症するが、ほとんどの場合、既知の前駆因子（憩室炎、腸穿孔など）を伴わない。 これは、自然細菌性腹膜炎（SBP）と呼ばれています。 腹水が溜まっている肝硬変患者の臨床症状が悪化した場合には、常にSBPを疑うべきである。 診断には、腹水の細胞数（250個以上の多形核細胞/mm3）または腹水培養が陽性であることが必要である。 SBPが疑われる場合は、必ず治療を行う必要があります。 ほとんどの場合、SBPが疑われる場合には、第3者による静脈内治療が行われる。 多くの場合、第三世代のセファロスポリン（例：セフォタキシム2gmを8時間ごとに投与）を静脈内投与する。 キノロン系薬剤も有効であり、オフロキサシン（400mg、1日2回）などの経口薬もある。 アルブミンの静注（第0日目に1.5gm/kg体重、第3日目に1.0gm/kg）は、SBP、特に腎不全患者の生存率を向上させることが示されており、クレアチニンまたはBUNが上昇している場合に使用すべきである。 抗生物質の投与は5日間継続すること。 菌血症の有無は治療期間に影響しません。 個々の症例では、より長期の治療が必要となる場合があります。 SBPを生き延びた人は、2回目の発症のリスクがあります。 予防的な抗生物質の投与が推奨される。例えば、ノルフロキサシン400mg/日、トリメトプリム/スルファメトキサゾール（160/800）などが挙げられる。 2009年に更新された臨床実践ガイドラインでは、SBPに罹患したことがない人であっても、SBP予防の役割が示唆されています。 腹水が<1.5m/dlを含み、以下の項目の1つ以上を満たす患者では、SBPの一次予防を検討すべきである：血清クレアチニン>1.2mg/dl、BUN>25mg/dl、血清ナトリウム濃度<130mEq/L、チャイルズ・ピュー・スコア>>3mg/dlを有する。

Hepatorenal Syndrome

進行した肝疾患の合併症として恐れられているのが、HRS（Hepatorenal Syndrome）です。 最も悪質なタイプ（I型）では、クレアチニンやBUNの上昇を反映した腎機能の悪化が避けられず、死に至ることもあります。 この症候群は、ほとんどの場合、腹水を伴って発症します。 急性腎不全の他の原因、特に利尿剤の使用、感染症、出血などによる低カリウム血症が除外された場合に診断が確定します。 HRSは、クレアチニンが>1.5mg/dlに達し、利尿剤の中止、アルブミンによる増量、閉塞性または実質性の腎疾患（超音波検査、蛋白尿で示される）がなく、最近腎毒性のある薬剤の使用や静脈内造影剤の投与がない患者で成立する。 HRS の治療は苛立たしく、多くの場合、成功しません。 研究によると、オクトレオチド（200ug sc TID）およびミドドリン（5mg TID、最大 12.5mg TID まで漸増）とともに、アルブミン（例えば、1 日 25g）の静脈内投与が有効であることが示唆されています。 適切な患者には、肝移植サービスへの紹介を検討すべきである。 HRSには、より重度ではないタイプ（II型）も存在する。

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