ATXN3遺伝子の変異はSCA3を引き起こします。 ATXN3遺伝子は、全身の細胞に存在するアタキシン-3と呼ばれる酵素を作るための指示を出しています。 アタキシン3は、ユビキチン・プロテアソームシステムと呼ばれる、余分なタンパク質や損傷したタンパク質を破壊して取り除く仕組みに関与しています。 ユビキチンという分子は、不要なタンパク質にくっついて（結合して）、細胞内で分解（デグラデーション）されるようにタグを付けます。 アタキシン3は、分解される直前の不要なタンパク質からユビキチンを取り除き、ユビキチンを再び利用できるようにする。
SCA3の原因となるATXN3遺伝子の変異は、CAGトリヌクレオチドリピート
として知られるDNAセグメントを含んでいます。 このセグメントは、3つのDNA構成要素（シトシン、アデニン、グアニン）が複数回連続して現れることで構成されています。 通常、CAGセグメントは、遺伝子の中で12～43回繰り返されます。 ほとんどの人は、CAGの繰り返し回数が31回以下です。 SCA3では、CAGセグメントが50回以上繰り返されます。 CAGの反復回数が44～52回の人は、”中間反復 “と呼ばれています。 これらの人は、SCA3を発症する場合もあれば、しない場合もあります。
CAGセグメントの長さが長くなると、アタキシン3の酵素が異常に長くなり、誤った3次元の形に折り畳まれてしまいます。 この機能しないアタキシン3酵素は、不要になったタンパク質からユビキチンを取り除くことができません。 その結果、不要になったタンパク質は、ユビキチンやアタキシン3とともに、細胞の核内に集まって塊（アグリゲート）を形成する。
神経細胞や他の種類の脳細胞は、ATXN3遺伝子の変異によって最も影響を受けます。 SCA3は、脊髄とつながっている脳の一部（脳幹）、運動の調整に関わる脳の一部（小脳）、および脳の他の領域での細胞死を伴います。 また、この疾患は、脊髄の神経細胞の死を伴います。 脳や脊髄の細胞が失われると、SCA3に特徴的な徴候や症状が現れます。