Kinderneurologie: Zellweger-Syndrom

DISKUSSION

Die Differentialdiagnose des hypotonen dysmorphen Neugeborenen mit schlechter Nahrungsaufnahme umfasst ZS, Trisomie 21 (Down-Syndrom), Prader-Willi-Syndrom und angeborene neuromuskuläre Erkrankungen (z.B. spinale Muskelatrophie, kongenitale myotone Dystrophie Typ 1, X-chromosomale myotubuläre Myopathie, multiminikore Myopathien). Das Erscheinungsbild des Patienten und die körperliche Untersuchung können einige hervorstechende Merkmale aufzeigen, die eher auf ein ZS als auf andere angeborene Erkrankungen hindeuten (Abbildung, Tabelle).1,2 Patienten, die außerhalb der Neugeborenenperiode vorgestellt werden, können auf ein Usher-Syndrom Typ I oder II, eine Lebersche kongenitale Amaurose, ein Cockayne-Syndrom oder angeborene Leukodystrophien (Morbus Krabbe, metachromatische Leukodystrophie) untersucht werden. Ein späteres Alter bei der Präsentation deutet auf eine der weniger schweren Formen der peroxisomalen Störungen hin, z. B. neonatale Adrenoleukodystrophie oder infantile Refsum-Krankheit.

Die weltweite Prävalenz von ZS wird zwischen 1:50.000 und 1:100.000, wobei über eine höhere Inzidenz von ZS in der Region Saguenay-Lac-St-Jean in Quebec und eine geringere Inzidenz in Japan berichtet wird.1,3,4

Die erste veröffentlichte Beschreibung von ZS beschrieb mehrere Mitglieder einer einzelnen Familie mit multiplen kongenitalen Anomalien, die das Gehirn, die Leber und die Nieren betrafen; die Autoren bezeichneten dies treffend als „zerebrohepatorenales“ Syndrom.5 Während heute mehr über die Genetik von ZS bekannt ist, bleibt der klinische Phänotyp wie ursprünglich beschrieben und wird durch den Beispielfall (Abbildung) veranschaulicht. Entsprechend der Ubiquität der Peroxisomen weisen Säuglinge mit ZS multiple kongenitale Anomalien auf, die bei der Geburt sichtbar sind und die Augen, Knochen, Leber, Nieren, endokrine Drüsen und das Gehirn betreffen (Tabelle). Die Hypotonie ist ausgeprägt; Fütterungs- und Atmungsprobleme ziehen sich durch das ganze Leben. ZS-Patienten machen kaum Entwicklungsfortschritte. ZS ist eine autosomal rezessiv vererbte Störung des Peroxisoms, einer intrazellulären Organelle, die aus einer einzigen Membran besteht, die eine Matrix enthält, in die über 50 Enzyme für den Metabolismus von Fettsäuren eingebettet sind.6 Der korrekte Aufbau eines Peroxisoms erfordert eine einzigartige Reihe von Proteinen, die als „Peroxine“ bezeichnet werden. Peroxine helfen, Enzyme in die Matrix des sich bildenden Peroxisoms einzubauen. Eine Mutation in einem Peroxin- oder „PEX“-Gen führt zu einem reduzierten oder nicht funktionierenden Peroxin. Ein defektes Peroxin bedeutet, dass sich Peroxisomen möglicherweise nicht bilden oder, wenn sie sich zusammensetzen, geringere oder nicht nachweisbare Konzentrationen von wichtigen internen Enzymen aufweisen. Unvollständige Peroxisomen können ihre metabolischen Aufgaben nicht erfüllen, einschließlich der β-Oxidation von Fettsäuren mit einer Kettenlänge von mehr als 22 Kohlenstoffen, der α-Oxidation von Phytansäure und ähnlichen Verbindungen, der Pipecolinsäureoxidation und der frühen Plasmalogensynthese.6 Die intrazelluläre Anhäufung von VLCFA schädigt sich entwickelnde Organe (z. B. Leber, Knochen, Nieren) und ist besonders schädlich für das sich entwickelnde Gehirn. Es besteht ein charakteristischer neuronaler Migrationsdefekt kortikaler Neuronen, die ihre Ziele in den obersten Schichten des Neokortex nicht erreichen.7 Makroskopisch und auf dem Neuroimaging können die Folgen auf die Hirnmorphologie kortikale gyrale Anomalien (Lissenzephalie, Pachygyrie, Polymikrogyrie), generalisierte oder fokale Leukoenzephalopathie und Hirnatrophie umfassen.7

Es gibt 16 bekannte menschliche PEX-Gene, und krankheitsassoziierte Mutationen wurden in 13 dieser Gene identifiziert.6 ZS wird am häufigsten durch Mutationen in den Genen PEX1 (zwei Drittel der Fälle) und PEX66 verursacht; PEX5 war die häufigste Mutation in einer Kohorte aus dem Nahen Osten.8 Die spezifische PEX-Mutation eines Patienten kann nicht aus biochemischen Serumanomalien vorhergesagt werden. Während bestimmte Mutationen mit bekannten Phänotypen korrelieren können, gibt es Variabilität und nur die Charakterisierung der peroxisomalen Leistung in einer vom Patienten stammenden Gewebekultur kann die biochemischen Konsequenzen einer bestimmten genetischen Mutation in vivo definitiv bestimmen.6,7

Während mitochondriale Fettsäurestörungen im Neugeborenenscreening enthalten sind, sind peroxisomale Störungen nicht enthalten. Der geeignete Screening-Test für einen Säugling mit Verdacht auf ZS ist eine Messung der VLCFA-Konzentrationen im Plasma. Erhöhte Plasmakonzentrationen der folgenden VLCFAs – Hexacosansäure (bezeichnet als C26:0 für eine vollständig gesättigte 26-Kohlenstoff-Kette), die einfach ungesättigte Hexacosansäure (C26:1) und Tetracosansäure (C24:0) – sowie erhöhte Verhältnisse von C26:0 zu Docosansäure (C22:0) und C24:0 zu C22:0 sind konsistent mit peroxisomalen Erkrankungen. Diese Befunde deuten nicht auf eine spezifische biochemische Anomalie oder Genmutation hin. Ein abnormaler Wert im VLCFA erfordert weitere Tests, einschließlich einer erneuten VLCFA-Messung und der Analyse anderer peroxisomaler Marker wie Plasma-Phytansäure, Pristansäure, Plasmalogene, Plasma- oder Urin-Pipcolinsäure und Plasma- oder Urin-Gallensäuren. Einige Labore führen routinemäßig VLCFA-Tests gleichzeitig mit diesen anderen Parametern durch, so dass eine zusätzliche Auswertung nicht erforderlich ist. Das VLCFA-Profil eines Patienten mit ZS wird oft dramatisch abnormal sein, aber es ist wichtig, die Einschränkungen dieser Tests zu beachten. Eine ketogene Diät erhöht die VLFCA-Spiegel. Phytan- und Pristansäure akkumulieren mit der Nahrung und sind bei Neugeborenen normal. Plasmalogenspiegel können bei Säuglingen, die älter als 20 Wochen sind, normal sein. Daher sollte bei jedem Patienten mit Verdacht auf ZS eine Hautbiopsie entnommen werden, um eine Zelllinie für zukünftige Untersuchungen zu etablieren.

Genetische Tests zur Familienplanung sollten bei potentiellen Trägern vor der Schwangerschaft und in Fällen, in denen ein Elternteil oder ein Verwandter ersten Grades ein bekannter Träger ist oder es ein Geschwisterkind oder einen Verwandten mit einer peroxisomalen Biogenesestörung gibt, in Betracht gezogen werden. Eine genetische Präimplantationsdiagnostik ist möglich, ebenso wie eine pränatale Diagnostik mit kultivierten Zellen, die aus Amnion- oder Plazentazellen gewonnen werden.7

.