Potter gab ihr Leinwanddebüt 1994 in der CBS-Seifenoper „The Young and the Restless“ als Sharon Newman. 1995 war Potter in dem Musikvideo zum Song „Tall, Tall Trees“ des Country-Künstlers Alan Jackson zu sehen. Später trat sie in mehreren Spielfilmen auf, darunter Con Air (in dem sie die Ehefrau von Nicolas Cages Charakter spielte) und die Hauptrolle gegenüber Robin Williams in Patch Adams. 1998 spielte sie das Liebesinteresse des zum Tode verurteilten Langstreckenläufers Steve Prefontaine in dem Film Without Limits und trat auch in der britischen Komödie Martha, Meet Frank, Daniel and Laurence (1998) auf. 2001 hatte sie zwei große Rollen, neben Freddie Prinze, Jr. in Head Over Heels und in dem Thriller Along Came a Spider mit Morgan Freeman, der auf dem James Patterson-Bestseller basiert.
2004 spielte Potter die Rolle der Alison Gordon im ersten Saw-Film. Später arbeitete Potter auch im Fernsehen. Sie gehörte zur Besetzung des ABC-Anwaltsdramas Boston Legal, verließ diese aber während der zweiten Staffel. Im Jahr 2009 wurde Potter Darstellerin der neuen TNT-Serie Trust Me, die nach der ersten Staffel wegen geringer Einschaltquoten abgesetzt wurde. Im Jahr 2009 hatte sie eine Hauptrolle in dem Horror-Thriller-Remake von Wes Cravens The Last House on the Left, an der Seite von Tony Goldwyn.
Potter spielte die Rolle der Kristina Braverman in dem Comedy-Drama Parenthood und erhielt für ihre Leistung in der vierten Staffel viel Lob von der Kritik. Im Jahr 2013 gewann sie den Critics‘ Choice Television Award für die beste Drama-Nebendarstellerin und wurde für einen Golden Globe Award für die beste Nebendarstellerin – Serie, Miniserie oder Fernsehfilm für ihre Rolle in der Serie nominiert.
Im Jahr 2014 gründete Potter Monica Potter Home, ein gehobenes Geschäft für Haushaltswaren, natürliche Hautpflege und Wohnkultur in Cleveland, Ohio. Das Geschäft begann auf der Grundlage ihrer Hautpflegekur, bei der sie ätherische Öle aus Sanddorn verwendete. Ihr Vater begann, einen Balsam, ein natürliches Produkt, für sie zu verwenden, als sie ein kleines Kind war, weil sie ein Ekzem hatte. Das Geschäft ist eine Familienangelegenheit; ihre Mutter und ihre Schwestern arbeiten für sie in dem Geschäft. Im Jahr 2017, als das Geschäft scheiterte, arbeitete sie mit Marcus Lemonis von CNBC’s The Profit zusammen. Sie und ihr Geschäft erschienen mit ihrer Familie und Mitarbeitern in Staffel 5, Episode 4.
Im Jahr 2015 wurde Potter von ihrer Mutter und allen drei Schwestern bei Celebrity Family Feud begleitet. Im darauffolgenden Jahr trat sie in einer HGTV-Reality-Serie mit dem Titel Welcome Back Potter auf, die den Kauf und die Restaurierung des Hauses ihrer Kindheit in Cleveland, Ohio, dreißig Jahre nachdem die Familie es 1987 verkauft hatte, aufzeichnete.
Im Jahr 2016 bestätigte der Frontmann der Counting Crows, Adam Duritz, dass der Song Mrs Potter’s Lullaby vom Album This Desert Life (1999) über eine imaginäre Version von ihr geschrieben wurde, da sie sich nie getroffen hatten. Duritz erklärte, dass der Zufall dazu führte, dass sie sich (zum ersten Mal) bei einem zwanglosen Abendessen mit Branchenfreunden trafen, an dem Tag, an dem die Band den Song aufnahm, und Potter mit Duritz ins Studio zurückkehrte, um ihnen bei den Aufnahmen zuzusehen. Sie wurden Freunde, und ein Tape, das er vergaß, ihr in der Nacht der Aufnahme zu geben, rettete schließlich den Song, von dem die Band glaubte, dass sie ihn während der Nachbearbeitung ruiniert hatte und beschlossen hatte, ihn nicht auf dem Album zu behalten.