Nebenwirkungen von Mirapex (Pramipexol)

Die folgenden unerwünschten Wirkungen werden in anderen Abschnitten der Fachinformation ausführlicher behandelt:

• Einschlafen bei Aktivitäten des täglichen Lebens und Somnolenz.
• Symptomatische orthostatische Hypotonie.
• Impulskontrolle/zwanghaftes Verhalten.
• Halluzinationen und psychoseähnliches Verhalten.
• Dyskinesie.
• Posturale Deformität.
• Rhabdomyolyse.
• Retinale Pathologie.
• Ereignisse, die im Zusammenhang mit einer dopaminergen Therapie berichtet wurden.

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Parkinson-Krankheit

Während der Entwicklung von Pramipexol vor der Markteinführung wurden Patienten mit entweder früher oder fortgeschrittener Parkinson-Krankheit in die klinischen Studien aufgenommen. Abgesehen vom Schweregrad und der Dauer ihrer Erkrankung unterschieden sich die beiden Populationen in der Verwendung einer begleitenden Levodopa-Therapie.

Patienten mit früher Erkrankung erhielten während der Behandlung mit Pramipexol keine begleitende Levodopa-Therapie; Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit erhielten alle eine begleitende Levodopa-Behandlung. Da diese beiden Populationen ein unterschiedliches Risiko für verschiedene Nebenwirkungen haben können, werden in diesem Abschnitt die Daten zu den Nebenwirkungen für diese beiden Populationen im Allgemeinen getrennt dargestellt.

Da die kontrollierten Studien, die während der Entwicklung vor der Markteinführung durchgeführt wurden, alle ein Titrationsdesign verwendeten, mit einer daraus resultierenden Vermischung von Zeit und Dosis, war es nicht möglich, die Auswirkungen der Dosis auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen angemessen zu bewerten.

Frühes Parkinson-Syndrom

In den drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Patienten mit frühem Parkinson-Syndrom, waren die häufigsten Nebenwirkungen (>5%), die in der mit Mirapex-Tabletten behandelten Gruppe numerisch häufiger auftraten,

• Übelkeit,
• Schwindel,
• Somnolenz,
• Schlaflosigkeit,
• Verstopfung,
• Asthenie, und
• Halluzinationen.

Ungefähr 12 % von 388 Patienten mit Parkinson-Krankheit im Frühstadium, die mit Mirapex-Tabletten behandelt wurden und an den doppelblinden, placebokontrollierten Studien teilnahmen, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 11 % von 235 Patienten, die Placebo erhielten. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Abbruch der Behandlung führten, waren

• Bezogen auf das Nervensystem (Halluzinationen;
• Schwindel;
• Somnolenz;
• Kopfschmerzen und Verwirrung ) und
• Gastrointestinaltrakt (Übelkeit ).

Nebenwirkungshäufigkeit in kontrollierten klinischen Studien bei Morbus Parkinson im Frühstadium

Tabelle 4 listet Nebenwirkungen auf, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Morbus Parkinson im Frühstadium auftraten, die von ≥1 % der mit Mirapex-Tabletten behandelten Patienten berichtet wurden und zahlenmäßig häufiger waren als in der Placebogruppe. In diesen Studien erhielten die Patienten kein begleitendes Levodopa.

Tabelle 4 Unerwünschte Wirkungen in gepoolten Doppelblindstudien, Placebo-Placebo-kontrollierten Studien mit Mirapex bei früher Parkinson-Krankheit

Körpersystem/Nebenwirkung	Mirapex (N=388) %	Placebo (N=235) %
Nervensystem
Schwindel	25	24
Somnolenz	22	9
Schlaflosigkeit	17	12
Halluzinationen	9	3
	Verwirrung	4	1
Amnesie	4	2
Hypästhesie	3	1
Dystonie	2	1
Akathisie	2	0
	Anomalien des Denkens	2	0
Verminderte Libido	1	0
	Myoklonus	1	0
Digestives System
Übelkeit	28	18
Verstopfung	14	6
Anorexie	4	2
Dysphagie	2	0
Körper als Ganzes
Asthenie	14	12
Allgemeine Ödeme	5	3
Unwohlsein	2	1
	Reaktion nicht bewertbar	2	1		Fieber	1	0
Metabolisches & Ernährungssystem
Periphere Ödeme	5	4
Abgenommenes Gewicht	2	0
Spezielle Sinne
Anomalien des Sehvermögens	3	0
Urogenitalsystem
Impotenz	2	1

In einer Fixed-Dosisstudie bei früher Parkinson-Krankheit Das Auftreten der folgenden Reaktionen nahm mit steigender Dosis im Bereich von 1.5 mg/Tag bis 6 mg/Tag:

• Haltungshypotonie,
• Übelkeit,
• Verstopfung,
• Somnolenz und
• Amnesie.

Die Häufigkeit dieser Reaktionen war bei Pramipexol-Dosen von mehr als 3 mg/Tag im Allgemeinen 2-fach höher als unter Placebo. Die Häufigkeit von Somnolenz mit Pramipexol in einer Dosis von 1,5 mg/Tag war vergleichbar mit der für Placebo berichteten.

Fortgeschrittene Parkinson-Krankheit

In den vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, waren die häufigsten Nebenwirkungen (>5%), die in der mit Mirapex-Tabletten und gleichzeitig mit Levodopa behandelten Gruppe numerisch häufiger auftraten,

• posturale (orthostatische) Hypotonie,
• Dyskinesie extrapyramidales Syndrom,
• Schlaflosigkeit,
• Schwindel,
• Halluzinationen,
• Unfallverletzungen,
• Traumanomalien,
• Verwirrung,
• Verstopfung,
• Asthenie,
• Somnolenz,
• Dystonie,
• Gaitanomalie,
• Hypertonie,
• Mundtrockenheit,
• Amnesie, und
• Harnfrequenz.

Ungefähr 12 % von 260 Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit, die Mirapex-Tabletten und gleichzeitig Levodopa in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien erhielten, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 16 % von 264 Patienten, die Placebo und gleichzeitig Levodopa erhielten.

Die Reaktionen, die am häufigsten zum Abbruch der Behandlung führten, waren

• bezogen auf das Nervensystem (Halluzinationen ;
• Dyskinesien ) und
• kardiovaskuläres System (posturale Hypotonie ).

Nebenwirkungshäufigkeit in kontrollierten klinischen Studien bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson

Tabelle 5 listet Nebenwirkungen auf, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson auftraten, die von ≥1 % der mit Mirapex Tabletten behandelten Patienten berichtet wurden und zahlenmäßig häufiger waren als in der Placebogruppe. In diesen Studien wurden Mirapex Tabletten oder Placebo an Patienten verabreicht, die gleichzeitig Levodopa erhielten.

Tabelle 5 Unerwünschte Wirkungen in gepoolten Doppelblindstudien, Placebo-kontrollierten Studien mit Mirapex bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit

Körpersystem/Nebenwirkung	Mirapex (N=260) %	Placebo (N=264) %
Nervensystem
Dyskinesie	47	31
Extrapyramidales Syndrom	28	26
Schlaflosigkeit	27	22
Schwindel	26	25
Halluzinationen	17	4
Traumanomalien	11	10
Verwirrung	10	7
Somnolenz	9	6
Dystonie	8	7
Ganganomalien	7	5
Hypertonie	7	6
Amnesie	6	4
Akathisie	3	2
Anomalien des Denkens	3	2
Paranoide Reaktion	2	0
Wahnvorstellungen	1	0
Schlafstörungen	1	0
Herz-Kreislauf-System
Posturale Hypotonie	53	48
Körper als Ganzes
Unfallverletzung	17	15
Asthenie	10	8
Allgemeines Ödem	4	3
Brustschmerzen	3	2
Unwohlsein	3	2
Verdauungs System
Verstopfung	10	9
Mundtrockenheit	7	3
Urogenitalsystem
Harnfrequenz	6	3
Harnwegsinfektion	4	3
Harn Inkontinenz	2	1
Atemwege
Dyspnoe	4	3
	Rhinitis	3	1
Lungenentzündung	2	0
Besondere Sinne
Unterkunft Abnormalitäten	4	2
	Sehstörungen	3	1
Diplopie	1	0
Muskuloskelettales System
Arthritis	3	1
Zuckungen	2	0
Bursitis	2	0
Myasthenie	1	0
Stoffwechsel &Ernährungssystem
Periphere Ödeme	2	1
Erhöhte Kreatin-PK	1	0
Haut & Anhängsel
	Hautstörungen	2	1

Restless-Legs-Syndrom

Mirapex-Tabletten zur Behandlung von RLS wurden bei 889 Patienten auf ihre Sicherheit untersucht, darunter 427, die länger als sechs Monate und 75, die länger als ein Jahr behandelt wurden.

Die Gesamtbewertung der Sicherheit konzentriert sich auf die Ergebnisse von drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien, in denen 575 Patienten mit RLS bis zu 12 Wochen lang mit Mirapex Tabletten behandelt wurden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Mirapex Tabletten bei der Behandlung von RLS (beobachtet bei >5 % der mit Pramipexol behandelten Patienten und mindestens doppelt so häufig wie bei den mit Placebo behandelten Patienten) waren Übelkeit und Somnolenz. Das Auftreten von Übelkeit und Somnolenz in den klinischen Studien war im Allgemeinen leicht und vorübergehend.

Ungefähr 7 % von 575 Patienten, die während der Doppelblindphase von drei placebokontrollierten Studien mit Mirapex-Tabletten behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, verglichen mit 5 % von 223 Patienten, die Placebo erhielten. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Behandlungsabbruch führte, war Übelkeit (1 %).

Tabelle 6 listet Reaktionen auf, die in drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei RLS-Patienten auftraten, die von ≥2 % der mit Mirapex-Tabletten behandelten Patienten berichtet wurden und zahlenmäßig häufiger waren als in der Placebogruppe.

Tabelle 6 Unerwünschte Wirkungen in gepoolten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit Mirapex bei Restless-Legs-Syndrom

Körpersystem/Nebenwirkung	Mirapex 0.125 – 0.75 mg/Tag (N=575) %	Placebo (N=223) %
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit	16	5
Verstopfung	4	1
Durchfall	3	1
	Mundtrockenheit	3	1
Störungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	16	15
Somnolenz	6	3
Allgemeine Störungen und Verabreichungsort Erkrankungen
Müdigkeit	9	7
Infektionen und Infektionen
Grippe	3	1

Tabelle 7 fasst die Daten zu Nebenwirkungen zusammen, die in der 12-wöchigenwöchigen Studie mit fester Dosis.

Tabelle 7 Dosisabhängige unerwünschte Reaktionen in einer 12-wöchigen Doppelblindstudie, Placebo-kontrollierten Fixdosierungsstudie beim Restless-Legs-Syndrom (Auftreten bei ≥5% aller Patienten in der Behandlungsphase)

Körpersystem/Nebenwirkung	Mirapex 0.25 mg (N=88) %	Mirapex 0,5 mg (N=80) %	Mirapex 0.75 mg (N=90) %	Placebo (N=86) %
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit	11	19	27	5
Durchfall	3	1	7	0
Dyspepsie	3	1	4	7
Psychiatrische Störungen
Schlaflosigkeit	9	9	13	9
	Abnorme Träume	2	1	8	2
Allgemeine Störungen und Zustände am Verabreichungsort
Müdigkeit	3	5	7	5
Muskuloskelettale und Bindegewebs Erkrankungen
Schmerzen in den Extremitäten	3	3	7	1
Infektionen und Infektionen
Influenza	1	4	7	1
Respiratory, thorakale und mediastinale Erkrankungen
Nasale Verstopfung	0	3	6	1

Nebenwirkungen

Zusammenhang mit Alter, Geschlecht und Rasse

Unter den unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit Mirapex-Tabletten behandelt wurden, schienen Halluzinationen bei Patienten mit Parkinson-Krankheit eine positive Beziehung zum Alter aufzuweisen. Obwohl bei Parkinson-Patienten keine geschlechtsspezifischen Unterschiede beobachtet wurden, wurden Übelkeit und Müdigkeit, beides im Allgemeinen vorübergehend, häufiger von weiblichen als von männlichen RLS-Patienten berichtet. Weniger als 4 % der eingeschlossenen Patienten waren nicht kaukasisch: Daher ist eine Bewertung der Nebenwirkungen in Bezug auf die Rasse nicht möglich.

Laboruntersuchungen

Während der Entwicklung von Mirapex Tabletten wurden keine systematischen Anomalien bei Routinelaboruntersuchungen festgestellt.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Zusätzlich zu den unerwünschten Ereignissen, die während der klinischen Studien berichtet wurden, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen während der Anwendung von Mirapex Tabletten nach der Zulassung, hauptsächlich bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Die Entscheidung, diese Reaktionen in die Kennzeichnung aufzunehmen, basiert typischerweise auf einem oder mehreren der folgenden Faktoren:

• (1) Schwere der Reaktion,
• (2) Häufigkeit der Berichterstattung, oder
• (3) Stärke des kausalen Zusammenhangs mit Pramipexol-Tabletten.

Herzerkrankungen: Herzversagen

Gastrointestinale Erkrankungen: Erbrechen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH), Gewichtszunahme

Muskuloskelettale und Bindegewebserkrankungen: Haltungsschäden

Störungen des Nervensystems: Synkope

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: Hautreaktionen (einschließlich Erythem, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria)