Behandelingen van centrale veneuze occlusie

Er is momenteel geen standaardbehandeling voor centrale veneuze occlusie (CRVO). De huidige behandelingen zijn gericht op neovascularisatie en macula-oedeem. Panretinale fotocoagulatie (PRP) is aanvaard als een gevestigde behandeling voor neovascularisatie, maar er is nog geen consensus bereikt over de indicaties voor en de timing van de procedure. Recente grootschalige klinische studies hebben aangetoond dat anti-VEGF therapie effectief is voor de behandeling van maculair oedeem, maar de voordelen zijn beperkt en de effecten op lange termijn zijn onbekend.

De beschikbare behandelingen voor CRVO omvatten PRP, anti-VEGF therapie, intravitreale injectie van steroïden, intravitreale injectie van tissue plasminogen activator (tPA), en pars plana vitrectomie. Figuur 1 toont mijn algoritme voor de keuze van deze behandelingsopties. Dit artikel bespreekt de meest effectieve beschikbare strategieën voor de behandeling van CRVO en geeft een overzicht van veelbelovende therapieën die worden onderzocht.

NEOVASCULARIZATIE

Laserfotocoagulatie is een gevestigde behandeling voorneovascularisatie; de precieze indicatie voor en timing van de behandeling bij CRVO is echter nog onzeker.

Indicatie. Niet-ischemische CRVO, die ongeveer 80% van de CRVO-gevallen uitmaakt, is geen indicatie voor laserphotocoagulatie omdat in deze gevallen geen neovascularisatie optreedt. Een recente studie heeft aangetoond dat de meeste gevallen van CRVO met een gezichtsscherpte van 0,2 of beter niet-ischemisch zijn,1 wat betekent dat er geen indicatie is voor laserbehandeling.Fotocoagulatie is geïndiceerd bij ischemische CRVO, maar het tijdstip van behandeling is nog steeds controversieel.

Timing van Fotocoagulatie. De Central VeinOcclusion Study (CVOS)2 beveelt zorgvuldige observatie van ischemische CRVO aan, met toepassing van laserbehandeling onmiddellijk nadat iris-, hoek-, of retinale neovascularisatie zich ontwikkelt. De CVOS beveelt geen profylactische fotocoagulatie aan, omdat neovascularisatie slechts in ongeveer 30% van de ischemische gevallen optreedt (7% tot 16% van alle CRVO gevallen).1,2

In Japan wordt echter de toepassing van PRP aanbevolen zodra de diagnose is gesteld dat een geval ischemisch of onbepaald is. Hoewel ik het eens ben met dit protocol, is de prognose slecht zodra er neovascularisatie van de iris of de ooghoek is opgetreden en de intraoculaire druk verhoogd is, en kan de behandeling worden uitgesteld totdat neovascularisatie is waargenomen, omdat anti-VEGF therapie de prognose van gevallen in de open ooghoekfase recentelijk heeft verbeterd.

Daarom stel ik een nieuwe behandelingsstrategie voor, waarbij de ischemische CRVO in 2 subklassen wordt ingedeeld: ernstige ischemie en milde ischemie. Ik raad onmiddellijke PRP aan in ernstig ischemische gevallen die meerdere wattenvlekken vertonen, een donkerrode kleur van de retinale aders, of meer dan 30 schijfgebieden van niet-perfusie. Larsson en Andréasson3 gaven een nuttige indicatie van ernstige ischemie: Gevallen met een impliciete tijd van 37 msec of langer in het fotopische flickerelectroretinogram (ERG) ontwikkelden irisneovascularisatie bij 100%. Yasuda et al4 toonden ook aan dat deimpliciete tijd van het flicker ERG significant gecorreleerd was met de waterige VEGF concentratie. Voor gevallen met mildischemie in onbepaalde gevallen, kunnen we fotocoagulatie inhouden en zorgvuldige observatie handhaven. Bij waargenomen ceneovascularisatie moet PRP worden toegepast met of zonder anti-VEGF behandeling, afhankelijk van deze ernst van iris of hoekrubeosis. Gezien de incidentie van ernstige ischemie, zal PRP slechts in één tiende van alle CRVO gevallen of minder nodig zijn.

Procedures voor lasertoepassing. De behandeling begint gewoonlijk in de periferie, waarbij gebieden met netvliesbloedingen worden vermeden, omdat het toepassen van laser op bloedingsgebieden overmatige brandwonden en ernstige schade aan de zenuwvezellaag veroorzaakt. Na een periode van maanden wachten tot de dichte bloedingen zijn geabsorbeerd, kan fotocoagulatie worden toegevoegd aan het gebied waar de bloedingen zijn verdwenen. Het is echter beter om onmiddellijk PRP toe te passen als zich ernstige bloedingen voordoen, zoals eerder vermeld. In gevallen met ernstigeischemie, kan laserstraling zelfs worden toegepast op het gebied van de bloeding, maar het moet worden beperkt tot het midperifere tot perifere gebied en moet worden vermeden rond de kop van de oogzenuw vanwege de hoge dichtheid van zenuwvezels. Extra aandacht is vereist wanneer een patroonscanlaser zoals de PASCAL (Topcon) wordt toegepast in ogen met ernstige ischemie; men moet de spatiëring verminderen en het brandpatroon dicht maken, anders zal de behandeling de ontwikkeling van neovasculair glaucoom niet voorkomen (afbeelding 2).

MACULAIR OEDEMA

Huidig is er geen positieve indicatie voor behandeling van maculair oedeem bij ischemische CRVO omdat visuele verbetering niet zal worden bereikt, ook al zal het oedeem regresseren.

Medicamenteuze behandelingen. Er is slechts zwak bewijs voor gunstige effecten van antiplatelet of anticoagulantia bij CRVO, en deze behandelingen kunnen ook nadelige effecten hebben op het gezichtsvermogen; daarom wordt het gebruik van dit soort middelen bij CRVO niet aanbevolen.5 De werkzaamheid van intravitreale triamcinolonacetonide-injectie6 en van intravitreaaldexamethason-implantaat7 is recent aangetoond in gerandomiseerde klinische studies.

Zowel van het anti-VEGF-antilichaam ranibizumab (Lucentis,Genentech)8 als van de oplosbare VEGF-receptor aflibercept (Eylea, Regeneron)9 is in gerandomiseerde studies aangetoond dat het maculair oedeem aanzienlijk vermindert en de gezichtsscherpte verbetert bij CRVO. Hoewel deze geneesmiddelen doeltreffend bleken bij herhaalde intravitreale injecties in klinische studies, is een vermindering van het aantal in de praktijk toegediende behandelingen wenselijk om de psychologische en financiële lasten voor de patiënten te verminderen. Praktische protocollen, zoals criteria voor herinjectie of stopzetting van de therapie, zijn echter nog niet vastgesteld.

Overwegend dat VEGF noodzakelijk is voor de regeneratie van vasculaire endotheelcellen, moet de mogelijkheid van negatieve interferentie door anti-VEGF geneesmiddelen worden onderzocht, vooral met betrekking tot anti-VEGF therapie toegepast in de vroege fase van CRVO. Er bestaat controverse over deze kwestie; één rapport toonde aan dat niet-ischemische CRVO evolueerde naar ischemische CRVO na een vroege anti-VEGF behandeling, terwijl Campochiaro et al10 onlangs rapporteerden dat anti-VEGF behandeling de netvliesperfusie niet verslechterde in de CRUISE studie. De meeste patiënten in de CRUISE studie waren niet-ischemisch, en de gemiddelde tijd tussen diagnose en screening was 3,3 maanden, wat aangeeft dat de behandeling meer dan 4 maanden na het begin van de ziekte moet hebben plaatsgevonden.

Daarom moet het exacte tijdstip van anti-VEGF-therapie nog worden vastgesteld, hoewel minder dan 6 maanden na het begin van de ziekte beter lijkt, aangezien de groep die in het CRUISE-onderzoek gedurende de eerste 6 maanden een schijninjectie kreeg en daarna prn-behandelingen (as-need), slechtere visuele resultaten liet zien dan de groep die in de eerste 6 maanden maandelijks werd behandeld, gevolgd door prn-behandelingen.8 De resultaten van de uitgebreide observatie van de klinische anti-VEGF-studie (HORIZON)11 lieten echter geen significant verschil zien tussen de onmiddellijke behandelingsgroepen en de vertraagde behandelingsgroep op 2 jaar na het begin.

Photocoagulatie. De prospectieve, gerandomiseerde CVOS-studie concludeerde dat laserfotocoagulatie van het raster voor maculair oedeem geassocieerd met CRVO effectief was voor het verminderen van oedeem, maar geen verbetering gaf van de gezichtsscherpte.12 De onderzoekers stelden dat de reden dat er geen visuele verbetering werd bereikt, ondanks de vermindering van het oedeem, zou kunnen zijn dat fotocoagulatie onomkeerbare schade kan veroorzaken aan het binnenste netvlies. Naar aanleiding van deze resultaten werd fotocoagulatie voor maculair oedeem bij CRVO niet aanbevolen. In feite werd observatie, en niet fotocoagulatie, gebruikt als controle in recente klinische trials zoals SCORE en CRUISE.6,8

Chirurgie. Zelfs in het tijdperk van medicamenteuze therapie, wordt pars plana vitrectomie nog steeds uitgevoerd bij CRVO met persisterend macula-oedeem. Hoewel er geen grote multicenter, gerandomiseerde, prospectieve studies zijn die bewijzen dat vitrectomie significant effectief is voor macula-oedeem geassocieerd met CRVO, kan het losmaken van het achterste glasvocht met of zonder afschilfering van het inwendig beperkend membraan de tractie op de macula verlichten of cytokines verwijderen, met inbegrip van vasculaire endotheliale groeifactor. Alleen ogen met niet-ischemische CRVO vertoonden visuele verbetering in een studie die visueel herstel meldde bij tweederde van de patiënten.13

VOORKOMENDE THERAPIEËN

Simultane intravitreale injectie van triamcinolonacetonide en tPA toonde significante (P 14 Het gemiddelde aantal injecties gedurende 12 maanden was 2,5, wat veel minder is dan met anti-VEGF geneesmiddelen.

Wij hebben het gebruik onderzocht van directe focale lasertoepassing op lekkagepunten, verwijde haarvaten en microaneurysma’s, gelegen aan de rand van de foveale avasculaire zone en rond de macula. In voorbereidend onderzoek voerden we directe fotocoagulatie van lekpunten uit bij 17 ogen met maculair oedeem dat refractair was voor anti-VEGF therapie en traditionele rasterpatroonfotocoagulatie, en we verkregen een gemiddelde vermindering van oedeem van 469 μm bij aanvang tot360 µm (P = .0003).

Kadonosono en collega’s hebben een speciaal ontworpen ultradunne naald ontwikkeld voor endovasculaire chirurgie. Met deze naald injecteren zij een gebalanceerde zoutoplossing in de retinalveinen om de trombus bij CRVO te spoelen. Een prospectieve klinische studie is aan de gang en de techniek lijkt zeer doeltreffend te zijn (persoonlijke mededeling).

CONCLUSIE

Anti-VEGF therapieën zullen in de komende jaren de eerste keus worden voor de behandeling van CRVO. De nadelige effecten van deze geneesmiddelen op de regeneratie van endotheelcellen moeten echter zo snel mogelijk worden onderzocht.Indicaties voor profylactische fotocoagulatie bij ernstig-ischemische CRVO moeten worden vastgesteld.

Motohiro Kamei, MD, PhD, is klinisch professor bij de afdeling Oogheelkunde van de Osaka University Graduate School of Medicine in Japan. Dr. Kamei meldt dat hij geen financiële relaties heeft die relevant zijn voor dit artikel. Hij is te bereiken via tel: +81 6 6879 3456; fax: +81 66879 3458; of email: [email protected].

1. Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman MB. Natural history of visual outcome in central retinal vein occlusion.Oogheelkunde. 2011;118(1):119-133.
2. The Central Vein Occlusion Study Group. Natural history and clinical management of central retinal vein occlusion.Arch Ophthalmol. 1997;115:486-491.
3. Larsson J, Andréasson S. Photopic 30 Hz flicker ERG as a predictor for rubeosis in central retinal vein occlusion. BrJ Ophthalmol. 2001;85(6):683-685.
4. Yasuda S, Kachi S, Kondo M, et al. Significante correlatie tussen electroretinogram parameters en ocularvascular endothelial growth factor concentratie in centrale retinale veneuze occlusie ogen. Invest Ophthalmol Vis Sci.2011;52(8):5737-5742.
5. Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman MB. Central and hemicentral retinal vein occlusion: role of anti-plateletaggregation agents and anticoagulants. Oogheelkunde. 2011;118(8):1603-1611.
6. The SCORE Study Research Group; Ip MS, Scott IU, VanVeldhuisen PC, et al. A randomized trial comparing theefficacy and safety of intravitreal triamcinolone with observation to treat vision loss associated with macular edemasecondary to central retinal vein occlusion: The Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) Study Report 5. Arch Ophthalmol. 2009;127(9):1101-1114.
7. Haller JA, Bandello F, Belfort R Jr, et al; Ozurdex GENEVA Study Group. Randomized, sham-controlled trial of Ozurdexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophthalmology.2010;117(6):1134-1146.
8. Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, et al; CRUISE Investigators. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology.2010;117(6):1124-1133.
9. Boyer D, Heier J, Brown DM, et al. Vascular endothelial growth factor Trap-Eye for macular edema secondaryto central retinal vein occlusion: six-month results of the phase 3 COPERNICUS study. Ophthalmology.2012;119(5):1024-1032.
10. Campochiaro PA, Bhisitkul RB, Shapiro H, Rubio RG. Vascular endothelial growth factor promotes progressiveretinal nonperfusion in patients with retinal vein occlusion .Ophthalmology. doi:10.1016/j.ophtha.2012.09.032.
11. Heier JS, Campochiaro PA, Yau L, et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: longtermfollow-up in the HORIZON trial. Ophthalmology. 2012;119(4):802-809.
12. The Central Vein Occlusion Study Group. Evaluation of grid pattern photocoagulation for macular edema incentral vein occlusion: the Central Vein Occlusion Study Group M report. Ophthalmology. 1995;102(10):1425-1433.
13. Park DH, Kim IT. Long-term effects of vitrectomy and internal limiting membrane peeling for macular edemasecondary to central retinal vein occlusion and hemiretinal vein occlusion. Retina. 2010 ;30(1):117-124.
14. Yamamoto T, Kamei M, Sayanagi K, et al. Simultaneous intravitreal injection of triamcinolone acetonide andtissue plasminogen activator for central retinal vein occlusion: a pilot study. Br J Ophthalmol. 2011;95:69-73.