Een nieuwe behandeling voor vasculaire calcificatie bij patiënten met dialyse-afhankelijke chronische nierziekte

Artikel, zie p 728

Chronische nierziekte (CKD) treft >30 miljoen volwassenen in de Verenigde Staten.1 Patiënten met CKD, inclusief degenen die langdurig dialyse krijgen, lopen een onevenredig hoger risico op hart- en vaatziekten en de bijbehorende morbiditeit en mortaliteit dan de algemene bevolking, en dit verhoogde risico kan niet volledig worden verklaard door traditionele cardiovasculaire risicofactoren. Onderzoek van mijn groep en van anderen heeft aangetoond dat traditionele cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie, diabetes mellitus en roken cardiovasculaire gebeurtenissen bij mensen met CKD niet zo goed voorspellen als bij de algemene bevolking.2Helaas kan het beheer van deze traditionele risico’s met lagere bloeddrukdoelstellingen, aspirine, statines en andere bewezen interventies bij patiënten zonder CKD minder effect hebben op het verminderen van cardiovasculaire gebeurtenissen bij mensen met CKD.2-4 De reden hiervoor zou het overmatige risico kunnen zijn dat wordt veroorzaakt door niet-traditionele factoren in de setting van stoornissen in het metabolisme die aanwezig zijn bij CKD. Een van de voorgestelde en onderzochte risicofactoren is een netto positieve calcium- en fosfaatbalans, die zou leiden tot de vorming van hydroxyapatiet en een versnelde vasculaire calcificatie.5,6 Zelfs bij jonge volwassenen met dialyse-afhankelijke nierziekte in het eindstadium (ESKD), bij wie de traditionele cardiovasculaire risicofactoren nog niet duidelijk zijn, komen vasculaire calcificatie en coronaire arteriële calcificatie (CAC) veelvuldig voor en zijn progressief en geassocieerd met verhoogde cardiovasculaire mortaliteit.6

Calciumbevattende fosfaatbinders, die de orale calciuminname verhogen, kunnen vasculaire calcificatie versnellen. Gegevens suggereren dat er minder progressie van vasculaire calcificatie is bij patiënten met ESKD die behandeld worden met niet-calciumhoudende fosfaatbinders zoals sevelamer en lanthaan in vergelijking met calciumhoudende binders.7-9 In een studie met 200 dialyseafhankelijke deelnemers die gerandomiseerd werden naar calciumhoudende binders versus sevelamer, nam de mediane absolute calciumscore in de kransslagaders en aorta toe bij de met calcium behandelde deelnemers, maar niet bij de met sevelamer behandelde deelnemers (kransslagaders, 36.6 versus 0, P = 0,03; aorta, 75,1 versus 0, respectievelijk, P=0,01).7 Bovendien veroorzaakte sevelamer, in vergelijking met calciumbevattende bindmiddelen, minder vaak hypercalciëmie en lage niveaus van parathyroïdhormoon.7 Behandeling met een calcimimetisch middel, cinacalcet, dat wordt gebruikt voor de behandeling van secundaire hyperparathyreoïdie bij CKD maar dat de serumcalciumspiegels niet verhoogt, bleek ook de progressie van vasculaire calcificatie bij patiënten met ESKD te verminderen.10 Na deze baanbrekende onderzoeken zijn er gegevens verkregen die suggereren dat het voordeel van dergelijke interventies die CAC, een surrogaatresultaat, verminderen, zich kan vertalen in een voordeel van sterfte door alle oorzaken bij patiënten met ESKD. Het is betreurenswaardig dat het merendeel van het bewijsmateriaal niet duidelijk heeft aangetoond dat interventies die de progressie van vasculaire calcificatie vertragen het risico op klinisch relevante cardiovasculaire gebeurtenissen in deze patiëntenpopulatie verbeteren.11-13

Is het gewoon te laat om in te grijpen, of hebben we de juiste modificeerbare doelen nog niet geïdentificeerd? In dit nummer van Circulation presenteren Raggi en collega’s14 de resultaten van de CaLIPSO-studie, een dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2b-onderzoek bij patiënten met ESKD die onderhoudshemodialyse krijgen, waarin het effect van een calcificatieremmer, myo-inositolhexafosfaat (SNF472), wordt onderzocht op een primair resultaat van progressie van het log CAC-volume ten opzichte van de uitgangswaarde na 52 weken behandeling. SNF472 richt zich op een nieuwe route door selectief de vorming en groei van hydroxyapatietkristallen te remmen, waarvan gedacht wordt dat het de eindroute is in de ontwikkeling van vasculaire calcificatie. Dit is de eerste multicenter gerandomiseerde studie om de werkzaamheid en veiligheid van dit nieuwe middel te testen op een dubbelblinde placebogecontroleerde manier.

Volwassen deelnemers met ESKD die onderhoudshemodialyse ondergingen gedurende ≥6 maanden werden gerandomiseerd 1:1:1 naar laaggedoseerd geneesmiddel (300 mg), hooggedoseerd geneesmiddel (600 mg), of placebo, naast de standaardtherapie.14 Het is opmerkelijk dat deze deelnemers een bijzonder hoog risico liepen op hart- en vaatziekten, aangezien zij bij aanvang van de studie prevalente CAC moesten hebben, gedefinieerd als een score van 100 tot 3500 Agatston-eenheden. Bovendien kwamen patiënten van 18 tot 54 jaar alleen in aanmerking als zij in het verleden diabetes mellitus type 1 of 2 hadden gehad. Het geneesmiddel werd driemaal per week tijdens hemodialysebehandelingen via de hemodialyse-lijn toegediend via een infuus. Secundaire werkzaamheidseindpunten waren onder meer calciumvolumescore in de aortaklep en de thoracale aorta en de proportie met <15% progressie in CAC-score. De veiligheidseindpunten omvatten een samenstelling van cardiovasculaire uitkomsten, overlijden door alle oorzaken, ongewenste voorvallen en laboratoriumveranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde.

In deze nieuwe, goed opgezette en goed uitgevoerde studie tonen de auteurs aan dat behandeling met SNF472 in de gecombineerde dosisgroep versus de placebogroep de progressie van CAC en aortaklepverkalking verminderde. Bovendien waren de bijwerkingen over het algemeen goed verdeeld tussen de groepen. Een aantal sterke punten is dat de randomisatie succesvol was en dat de groepen over het algemeen goed in balans waren met betrekking tot de CAC-score op de basislijn; de verhouding behandeld met calciumbevattende versus niet-calciumbevattende fosfaatbinders, geactiveerde vitamine D en statines; en de aanwezigheid van diabetes mellitus, coronaire hartziekte en hartfalen. Bovendien werd een aangepaste intention-to-treat analyse gebruikt voor de beoordeling van de werkzaamheid, waarbij alle gerandomiseerde deelnemers die ten minste één dosis geneesmiddel kregen en een evalueerbare CAC-beoordeling na de routinematige behandeling hadden, werden opgenomen.14

Ondanks de rigoureuze opzet bedroeg het totale uitvalpercentage 20%, met een percentage van 15%, 16% en 29% in respectievelijk de placebo-, de lage- en de hoge-dosisgroepen, en met een uitvalpercentage in de hoge-dosisarm dat bijna twee keer zo hoog was als in de placebo- of de lage-dosisarm. Het lijkt er niet op dat met dit totale uitvalpercentage van 20% rekening werd gehouden bij de berekening van de steekproefgrootte, omdat een steekproef van 270 werd aangevraagd, terwijl het aantal dat beschikbaar was voor de gewijzigde intention-to-treat analyse slechts 219 was. Dit kan hebben bijgedragen tot het ontbreken van een statistisch significant effect op de CAC Agatston score, een secundair eindpunt. Een andere reden zou kunnen zijn dat de actieve behandeling werd gegeven bovenop een achtergrond van standaardzorg voor het beheer van mineraalstofwisselingsstoornissen bij ESKD, waarbij ≈60% van de patiënten werd behandeld met niet-calciumfosfaatbinders zoals sevelamer en lanthaan, waarvan eerder is aangetoond dat ze de CAC verminderen. Daarom kan de extra bijdrage van SNF472 bescheiden zijn geweest. Desondanks vonden de onderzoekers een statistisch significant verschil in het a priori bepaalde primaire eindpunt.

Vermeldt dit statistisch significante verschil zich tot een klinisch betekenisvol effect? De gemiddelde verandering in de CAC-volumescore was lager voor de gecombineerde SNF472-groep vergeleken met de placebogroep, 11% (95% CI, 7-15) versus 20% (95% CI, 14-26), respectievelijk (P=0,016). Bovendien verminderde SNF472 in vergelijking met placebo de progressie van het calciumvolume van de aortaklep, respectievelijk 14% (95% CI, 5-24) versus 98% (95% CI, 77-123) (P<0,001). Er was geen statistisch significant effect voor de verandering in CAC Agatston score of calcium in de thoracale aorta, wat vragen doet rijzen over het pathofysiologische mechanisme waardoor dit geneesmiddel vasculaire calcificatie vermindert. Aangezien de mediane CAC-volumes op de basislijn hoog waren, in de orde van grootte van 600, is een verschil van 9% in de verandering na één jaar dan klinisch zinvol en relevant, en zal het zich vertalen in een voordeel voor de vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen in deze patiëntenpopulatie? In de sevelamer-studie was het verschil in de mediane procentuele verandering in coronaire arteriescore groter (5% versus 25% voor sevelamer versus calciumbevattende binders; P=0,02),7 maar dit effect vertaalde zich niet in een verbetering van cardiovasculaire gebeurtenissen.11-13

Het is belangrijk op te merken dat het studiegeneesmiddel gemakkelijk werd toegediend door middel van een driemaal wekelijkse infusie via de hemodialyse-lijnen tijdens routine hemodialyse. Deze wijze van toediening kan waardevol zijn voor het grote aantal dialyse-afhankelijke patiënten die niet therapietrouw zijn aan orale fosfaatbinders, meestal vanwege de grote dagelijkse hoeveelheid pillen en de hoge incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen. Het studiegeneesmiddel werd echter toegediend op een achtergrond van standaardtherapie voor calciumfosforafwijkingen, zodat ≈90% van de patiënten werd behandeld met fosfaatbinders. Daarom is het niet bekend of SNF472 behandelingsdoeltreffendheid zou hebben als het alleen zou worden gebruikt bij patiënten die niet therapietrouw zijn aan orale fosfaatbinders.

Deze nieuwe mijlpaalstudie toonde statistisch significante vermindering van CAC en aortaklepverkalking aan bij patiënten met ESKD die werden behandeld met langdurige hemodialyse en SNF472 kregen naast andere standaardtherapie gericht op mineraalmetabolisme stoornis. Met name de klinische implicaties van behandeling met SNF472 op de vermindering van verkalking in de aortaklep in een populatie met een hoog risico op verkalking van de aortaklep met daaruit voortvloeiende aortastenose of regurgitatie, maar met minder kans op baat bij interventiebehandelingen voor de aortaklep, zijn zeer bemoedigend.7,14 Er zijn echter surrogaatuitkomsten onderzocht, geen harde cardiovasculaire uitkomsten. Hoewel vasculaire calcificatie geassocieerd is met verhoogde cardiovasculaire mortaliteit, zijn gegevens over de vraag of de aanwezigheid ervan incrementele voorspellende waarde toevoegt aan die van traditionele cardiovasculaire risicofactoren of dat interventies die CAC verminderen duidelijk resulteren in vermindering van cardiovasculaire gebeurtenissen, niet overtuigend bij patiënten met ESKD.

Enkele vragen blijven onbeantwoord en geven ons een pauze. Omdat nog niet is aangetoond dat het aanpakken van vasculaire calcificatie de cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met ESKD verbetert, is calcificatie in deze patiëntenpopulatie slechts een ziektemarker en geen doelwit waarop actie kan worden ondernomen?2-4,15 Hebben we grotere studies met meer voorvallen nodig om een voordeel aan te tonen in cardiovasculaire voorvallen voor interventies die gericht zijn op calcificatie? Of is het gewoon te laat om nog in te grijpen in het geval van ESKD? Toekomstige grotere onderzoeken naar harde eindpunten zijn noodzakelijk bij patiënten met vroegere stadia van CKD om te onderzoeken of het aanpakken van de niet-traditionele, proatherogene risicofactoren die verantwoordelijk zijn voor arteriële schade en verkalking zich zou vertalen in een cardiovasculair morbiditeits- of mortaliteitsvoordeel in deze kwetsbare patiëntenpopulatie.15

Footnotes