De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte en wordt gekenmerkt door progressief verlies van geheugenfunctie en andere neurobehaviorale manifestaties. De pathologische kenmerken van AD zijn gerapporteerd, waaronder extracellulaire seniele plaques, die voornamelijk bestaan uit β-amyloïd (Aβ) en intracellulaire neurofibrillaire tangles (NFTs) . Volgens recent onderzoek zijn er momenteel wereldwijd meer dan 47 miljoen AD-patiënten, en zal dit aantal naar verwachting verdrievoudigen tot bijna 150 miljoen in 2050. De ontwikkeling van AD gaat gepaard met veranderingen in levensstijlfactoren, zoals slaapstoornissen . In tegenstelling tot andere neurodegeneratieve ziekten vertonen AD-patiënten al in een vroeg stadium slaapstoornissen. Verschillende studies suggereren dat slaapstoornissen bij AD een belangrijke diagnostische indicator zijn voor het voorspellen van de voortgang van AD. Als gevolg van dit bewijs, is de relatie tussen pijnappelklierdisfunctie en AD neuropathologie in opkomst als een nieuw concept in het begrijpen van AD pathologie, en suggereert dat circadiane ritmen die slaapstoornissen controleren worden gereguleerd door de pijnappelklier .
De pijnappelklier is een circumventriculair orgaan dat is afgeleid van de embryonale voorhersenen, en het is het belangrijkste deel van de epithalamus, samen met de habenulaire kernen . De pijnappelklier zou melatonine afscheiden en rechtstreeks het circadiane ritme bij de mens regelen. Melatonine is het belangrijkste hormoon dat door de pijnappelklier wordt geproduceerd, en is betrokken bij antioxidantverdediging, immuunreacties, neuroprotectieve effecten, anti-amyloïde effecten, en anti-apoptotische activiteit. Recentelijk hebben studies lagere melatoninegehaltes gevonden bij de ziekte van Alzheimer, en vastgesteld dat de verminderde melatonineafscheiding cognitieve stoornissen teweegbrengt. De secretiecapaciteit van de pijnappelklier is recht evenredig met het volume van de pijnappelparenchym en de functie van de pijnappelklier. Verkalking van de pijnappelklier, ook wel “hersenzand” genoemd, wordt veroorzaakt door de afzetting van hydroxyapatiet in de pijnappelklier. Bepaalde studies hebben het verminderde pijnappelklier volume gerapporteerd en hebben verkalking gevonden in AD. Hoewel deze relatie tussen de functie van de pijnappelklier en de neuropathologie van de ziekte van Alzheimer in verschillende onderzoeken duidelijk naar voren is gekomen, is het belang ervan pas in de afgelopen jaren onderstreept.
Hiernaast geef ik een overzicht van recente bewijzen die aantonen hoe pijnappelklierdisfunctie, door vermindering van het pijnappelkliervolume en pijnappelklierverkalking, betrokken is bij de pathogenese van AD.
Disfunctie van de pijnappelklier bij de ziekte van Alzheimer
De pijnappelklier is een endocrien orgaan dat gelokaliseerd is in de menselijke hersenen, en is aanwezig in een variëteit van gewicht en grootte bij verschillende individuen. Verschillende studies hebben aangetoond dat de morfologie en de functie van de pijnappelklier worden beïnvloed door verschillende fysiologische omstandigheden. In het algemeen is bekend dat de pijnappelklier melatonine synthetiseert en afscheidt als een neuro-endocrien hormoon, dat het circadiane ritme bij de mens kan reguleren. Om melatonine te produceren, worden de transcriptie van aralkylamine N-acetyltransferase (Aanat) en de fosforylering van AANAT dagelijks gecontroleerd door de pijnappelklier, en de activiteit van AANAT wordt gemoduleerd door seizoensveranderingen in de fotoperiode. Voorts wordt de fosforylering van AANAT door proteïne kinase A (PKA) gemedieerd door de stimulering van pijnappelocyten, en draagt deze uiteindelijk bij tot de productie van melatonine. De pijnappelklier bestaat voornamelijk uit pijnappelocyten, enkele microglia en astrocyten. Een deel van de pijnappelklier is blootgesteld in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van de derde ventrikel . Een groot aantal canaliculi van de pijnappelklier opent direct in de CSF van de derde ventrikel, wat resulteert in een hoog melatonine niveau in de CSF van de derde ventrikel .
Melatonine productie wordt direct gecontroleerd door de interne circadiane timer, die zich in de suprachiasmatische kern (SCN) bevindt en ook bekend staat als de “pacemaker” . Membraanreceptoren van melatonine zijn geïdentificeerd in de SCN , en de signaaltransductieroutes via melatoninereceptor 1 en 2 (MT1 en MT2) verhogen de expressie van klokgenen, waaronder Periode circadiane regulator 1 (Per1) . Daarom draagt de werking van melatonine via melatoninereceptoren bij tot de circadiane ritmen. Het volume van de pijnappelklier is gecorreleerd met de functie van de pijnappelklier, omdat de pijnappelcellen die melatonine produceren voornamelijk de pijnappelklier vormen. Een studie toonde aan dat het volume van de pijnappelklier ook aanzienlijk is verminderd bij patiënten met slapeloosheid, en merkte op dat lagere pijnappelklier volumes bijdragen aan slaapstoornissen.
In AD patiënten, was het niveau van melatonine in CSF en bloedserum verlaagd in vergelijking met normale personen en verlaagd niveau van melatonine leidt uiteindelijk tot het afwijkende dagritme. Sommige studies toonden aan dat een verlaagd melatonineniveau in de hersenen van AD patiënten bijdraagt aan de cognitieve achteruitgang en ook verband houdt met het volume van de pijnappelklier. Bovendien was de expressie van melatoninereceptoren zoals MT2 verlaagd in de hippocampus van AD-patiënten. Het melatonineniveau was verlaagd in vergelijking met dat van normale personen en bij AD patiënten werd ook een afwijkende grootte van de pijnappelklier gevonden. Zoals gezegd, is de verlaging van het melatonine niveau een belangrijk kenmerk bij AD patiënten. Verschillende onderzoekers hebben een aantal werkingen van melatonine bij AD gerapporteerd. Bij AD kon melatonine efficiënt de hyperfosforylering van tau remmen en het niveau van afgescheiden oplosbaar amyloïd bèta precursor proteïne (APP) van neuronen verminderen. Toediening van melatonine verminderde de aanmaak en afzetting van Aβ bij AD muizen. Bovendien onderdrukte melatonine de peroxynitriet-geïnduceerde remming van choline transport in neuronale eiwitten van synaptosomen en synaptische vesicles . Bij AD verminderde melatonine de accumulatie van Aβ-plaques die ontstekingsbevorderende reacties en oxidatieve stress in de hersenen uitlokken, waardoor cognitieve stoornissen worden veroorzaakt. Daarom kan de werking van melatonine van cruciaal belang zijn om de neuropathogenese bij AD te verbeteren, gebaseerd op de bovenste bevindingen.
Ondanks dat melatonine wordt afgescheiden in de pijnappelklieren, was de hoeveelheid melatonine gesynthetiseerd door extrapineale organen groter dan de hoeveelheid melatonine afgescheiden door de pijnappelklier . De door extrapineale organen gesynthetiseerde melatonine kon echter niet de functie van door de pijnappelklier geproduceerde melatonine vervangen, zoals de regulatie van het circadiane ritme, de neuroprotectie, en de anti-inflammatoire reacties. Daarom is melatonine geproduceerd door de pijnappelklier belangrijk en onvervangbaar in het onderdrukken van neuropathogenese in AD hersenen. Met betrekking tot de eerdere gevolgen, is het disfunctioneren van de pijnappelklier op de neuropathologie een belangrijk onderwerp dat onderzocht moet worden in AD hersenen.
Pijnappelklier calcificatie is calcium afzetting in de pijnappelklier, wat al lang gerapporteerd is bij mensen . Het optreden van calcificatie van de pijnappelklier is afhankelijk van omgevingsfactoren, zoals blootstelling aan zonlicht, en leidt tot een afname van de melatonine productie. Verkalking van de pijnappelklier treedt op wanneer zich kalkafzettingen vormen in het bindweefsel van het stroma van de pijnappelklier, en is vergelijkbaar met verkalking die wordt waargenomen in de commissuur van de habenulaire klier en de plexus choroideus. In tegenstelling tot nierstenen, is de belangrijkste component van calcificatie van de pijnappelklier hydroxyapatiet , en de Ca / P molaire verhouding in calcificatie van de pijnappelklier is vergelijkbaar met die gevonden in het glazuur en dentine van tanden . Morfologische veranderingen in verband met verkalking van de pijnappelklier zijn onder meer veranderingen in de productie van melatonine, als gevolg van de verminderde functie in de pijnappelklier parenchym, en resulteert in een verminderd volume van de pijnappelklier, verminderde melatonine productie bij de mens, en veranderde slaappatronen . Enkele studies meldden dat pijnappelklier verkalking en pijnappelklier cysten ernstige slaapstoornissen veroorzaken door verstoring van de melatonine secretie in de pijnappelklier. In klinische studies vertoonden patiënten met primaire slapeloosheid overdag verlaagde plasma melatonine niveaus.
Volgens sommige studies draagt pijnappelklier verkalking bij aan de vermindering van melatonine productie bij de mens, die direct in verband wordt gebracht met de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten, zoals AD. Eerdere onderzoeken toonden aan dat de verlaging van melatonine niveaus in CSF en serum leidt tot de verergering van AD neuropathologie. Bij de ziekte van Alzheimer zijn een verminderde grootte van de pijnappelklier, een disfunctie van de pijnappelklier en verkalking van de pijnappelklier gerapporteerd, en in serum en urine zijn verlaagde melatonine-spiegels aangetoond. Een recente computertomografie studie heeft duidelijk calcificatie van de pijnappelklier waargenomen bij AD patiënten.
Het disfunctioneren van de pijnappelklier vermindert de melatonine productie, en draagt uiteindelijk bij aan diverse AD neuropathologieën (Fig. 1a). Echter, de gedetailleerde mechanismen van pijnappelklier verkalking en pijnappelklier disfunctie in AD zijn nog niet volledig begrepen. Het mechanisme dat samenhangt met het disfunctioneren van de pijnappelklier in AD moet worden onderzocht om een therapeutische oplossing te vinden voor het genezen van AD pathologieën, aangezien het disfunctioneren van de pijnappelklier sterk samenhangt met de AD pathologieën.
Het schematische diagram van de dysfunctie van de pijnappelklier bij AD, de immuun-pijnappel-as en de rol van melatonine bij neurogenese. a Pijnappelklierverkalking en een verminderd pijnappelkliervolume veroorzaken een disfunctie van de pijnappelklier, die algemeen wordt waargenomen in de hersenen van AD. De pijnappel disfunctie leidt tot een verlaging van het melatonine niveau, wat vervolgens resulteert in slaaptekort. b Immuuncellen zouden NF-κB activatie kunnen reguleren en de productie van melatonine in pijnappelocyten bevorderen via CREB-AANAT signalering. c Het verlaagde melatonineniveau leidt tot de aantasting van neurogenese bij AD, omdat een verlaagd melatonineniveau bijdraagt tot de vermindering van BDNF- en GDNF-expressie, die bekend staan als versterkers van neurogenese
Slechtere immuun-pijnappelklier-as door dysfunctie van de pijnappelklier en AD
De pijnappelklier, als onderdeel van het circumventriculaire orgaan, staat in wisselwerking met verschillende moleculen die aanwezig zijn in het bloed en de CSF . Ontstekings mediatoren, zoals cytokines, reguleren de functie van de pijnappelklier, wat leidt tot onderdrukking (d.w.z. secretie van pro-inflammatoire cytokines) of versterking (d.w.z. secretie van glucocorticoïden) van de melatonine synthese . Melatonine, afgeleid van serotonine (5-HT), wordt op ritmische wijze gesynthetiseerd door de pijnappelklier. Melatonine werkt als een antioxidant om cellen te beschermen, en het oefent chronobiotische functies uit . Bovendien is melatonine een belangrijke vrije radicaalvanger die schadelijke oxidant activiteiten onderdrukt en bijdraagt aan de controle van de redox toestand van cellen.
Geïnduceerde extrapineale synthese van melatonine draagt niet bij aan het pijnappelklier ritme. Extrapineale synthese van melatonine is verantwoordelijk voor de circulatie van de endocriene en paracriene geproduceerde melatonine . Verscheidene neurotransmitters, waaronder glutamaat, acetylcholine, vasoactief intestinaal peptide, substance P, en hypofyse-adenylaat-cyclase-activerend peptide worden in verband gebracht met directe centrale modulatie van het melatoninesyntheseproces . Melatonine gesynthetiseerd in het maagdarmkanaal op een niet-ritmische manier heeft een beschermende rol in het maagslijmvlies tegen stress omstandigheden .
Met betrekking tot een onderzoek, de regulerende rol van melatonine draagt bij aan de immuun afweerreactie . Bovendien is duidelijk aangetoond dat de synthese van melatonine door extrapineale weefsels verband houdt met afweerreacties, zoals de activering van polymorfonucleaire en mononucleaire cellen in het bloed , peritoneum , en colostrum . De immuuncompetente cellen, zoals fagocyten, worden geactiveerd om melatonine te produceren bij verwondingsstimuli . Geactiveerde mononucleaire en polymorfonucleaire cellen synthetiseren melatonine, en dragen vervolgens bij aan het herstelproces door het onderdrukken van oxidatieve stress en door het stimuleren van macrofaag fagocytische activiteit . Samenvattend, immuuncellen zouden melatonine kunnen produceren in bloed en dit melatonine zou de immuunreacties tegen stress condities kunnen reguleren.
Innate immuunreacties vereisen de rekrutering van leukocyten naar de plaats van de laesie. Bovendien is het behoud van circulerende leukocyten en het beëindigen van de migratie tijdens het oplossen van de immuunrespons een belangrijk proces. Melatonine draagt bij tot de regulering van de migratie van leukocyten naar de plaats van het letsel. Daarom is melatonine in staat om immuunreacties te controleren door de activering van ontstekingssignalen te remmen en door de proliferatie en activering van immuuncompetente cellen te reguleren. Recente studie meldde dat door macrofagen en microglia gesynthetiseerde melatonine hun immuunactiviteit kan onderdrukken en hun fagocytische capaciteit kan verhogen, kenmerken die geassocieerd worden met een anti-inflammatoir, het M2-achtig fenotype. Zoals gezegd, kan melatonine een belangrijke ontstekingsremmende mediatator zijn bij ontstekingsreacties en immuunacties.
Daarnaast remt melatonine de activering van de kernfactor kappa B (NF-κB) als een belangrijke transcriptiefactor die de ontstekingsreactie medieert . In het centrale zenuwstelsel (CZS) is NF-κB geassocieerd met zowel aangeboren als verworven immuunreacties, en het is noodzakelijk voor neuronale overleving . NF-κB moduleert de uitgroei van neurieten, bepaalt het lot van de cellen, de vorming van circuits en de homeostase van het hersenweefsel. In de pijnappelklier wordt NF-κB overdag getranslokeerd naar de celkern. De nachtelijke productie van melatonine wordt gereguleerd door verschillende cytokinen die interfereren met de NF-κB pathway . Melatonine onderdrukt NF-κB activering in macrofagen , T-cellen , en neuronale cellen .
Bovendien hebben sommige studies aangetoond dat melatonine een anti-inflammatoire rol speelt die wordt bemiddeld door de remming van NF-κB nucleaire translocatie . Melatonine bevordert de fagocytische activiteit van mononucleaire cellen en de expressie van interleukine 2 (IL-2) via MT1 en MT2 membraanreceptoren. Volgens één studie bevat de promotor van het gen dat codeert voor AANAT κB-sequenties . Een huidige studie toonde aan dat de immuun-pineale as de timing van de migratie van leukocyten orkestreert en het fenotype van monocyten verandert via de NF-κB-route . Het is bekend dat de mechanismen van melatoninesynthese in de pijnappelklier van de rat verband houden met de activering van AANAT door de regulering van pCREB , en door de activering van NF-κB . Er zijn enkele onderzoeken die aantonen dat de NF-κB transcriptiefactor de fosforylering van CREB in het cellulaire mechanisme kan moduleren. Volgens deze bewijzen resulteert de activering van NF-kB in pinealocyten door immuuncellen in AD hersenen in de activering van Aanat gen, wat leidt tot de productie van melatonine (Fig. 1b).
Melatonine vermindert het rollen en hechten van leukocyten en neutrofielen aan de endotheliale laag, waardoor de vasculaire permeabiliteit afneemt . Van melatonine is bekend dat het de activering van endotheliaal stikstofoxide synthase in bloedvaten remt en vervolgens de vasculaire ontsteking vermindert . De aanhechting van neutrofielen aan endotheelcellen is omgekeerd evenredig met de melatonineconcentratie in het bloed. Endotheelcellen verminderden de expressie van adhesiemoleculen, waaronder bloedplaatjes endotheelcel adhesie molecuul-1 (PECAM-1) en intercellulaire cel adhesie molecuul-1 (ICAM-1), wanneer het melatoninegehalte ’s nachts werd verhoogd. Eén studie toonde aan dat de verminderde expressie van pro-inflammatoire eiwitten en de toename van anti-inflammatoire eiwitten, zoals CD180, in endotheelcellen werd veroorzaakt door de verhoogde melatonineproductie ’s nachts . In termen van chronobiotisch patroon, heeft melatonine ook chrobiotische antioxidant en anti-apoptotische eigenschappen . Daarom zou melatonine ook de vasculaire homeostase gerelateerd aan immuunreacties kunnen controleren.
De melatonine gesynthetiseerd door zowel de pijnappelklier als de extrapineale klieren coördineren met elkaar om immuunmoleculen te reguleren, waaronder pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), gevaar-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs), toxische Aβ, heat-shock eiwitten, en weefselresten . Verschillende studies beschreven dit bidirectionele communicatieproces tussen de pijnappelklier en de immuunrespons als “de immuun-pijnappel-as” .
In AD, leidt pijnappel disfunctie tot een verminderde melatonine productie , wat suggereert dat melatonine productie positief gekoppeld is aan het bevorderen van neuroprotectie . Een huidige studie meldde dat Aβ werd waargenomen om te interageren met tol-achtige receptoren (TLR’s) in de pijnappelklier van AD-patiënten, en dat de interactie vervolgens de synthese van pro-inflammatoire cytokines triggert, en remt de expressie van Aanat en de synthese van melatonine via de NF-κB-route . De toename van de ontstekingsbevorderende cytokine tumornecrosefactor (TNF), veroorzaakt door een verminderde melatonineproductie, wordt beschouwd als een biomarker van AD progressie. Bij AD leidt calcificatie van de pijnappelklier tot een verminderde totale melatonine uitscheiding , en het resulterende melatonine tekort verergert de voortgang van AD .
Ultimately, de productie van melatonine in immuuncellen is organisch verbonden met neuropathogenese organisch de melatonine afgescheiden uit de pijnappelklier. Kortom, een dysfunctie van de pijnappelklier veroorzaakt een vermindering van melatonine, en leidt tot een verergering van ontstekingen, een abnormale immuunrespons, en een verstoring van de vasculaire homeostase, waardoor de neuropathologie van AD wordt bevorderd.
Slaapverstoring door pijnappelklierdisfunctie en AD
Het effect van slaap bij de mens is in vele aspecten gunstig gebleken, zoals weefselherstel, verbetering van geheugenconsolidatie, en het behoud van neuro-immuun-endocriene integriteit. Slaap is een vitaal fenomeen dat over het algemeen wordt verdeeld in twee fasen, slaap met snelle oogbewegingen (REM) en slaap zonder snelle oogbewegingen (niet-REM) . Van REM slaap is bekend dat het belangrijk is voor de geheugenfunctie, neurogenese, en de regulering van de bloed-hersenbarrière homeostase , terwijl niet-REM slaap wordt geassocieerd met de afgifte van diverse hormonen en wordt gekenmerkt door een verlaagde bloeddruk .
Slaapstoornissen komen voor in 25-66% van de AD-patiënten . Huidige studies hebben aangetoond dat slaapstoornissen leiden tot cognitieve achteruitgang en het risico van AD verhogen door de Aβ-belasting te verhogen. Eerdere onderzoeken toonden aan dat de toename van ontstekingen in de hersenen bij chronisch slaaptekort het risico op het ontstaan van neurodegeneratieve ziekten kan verhogen. Andere studies toonden aan dat verergerde ontsteking veroorzaakt door slaapstoornissen cognitieve achteruitgang in de hand werkt en het ontstaan van AD bevordert. Verder verslechtert de slaapkwaliteit bij AD-patiënten naarmate AD vordert. Het verband tussen cognitieve achteruitgang en verminderde slaapkwaliteit is gerapporteerd in AD-modellen met verhoogde Aβ-afzetting. Een studie met positron-emissie tomografie (PET) van de hersenen vermeldde dat slaapstoornissen verband hielden met een verhoogde Aβ-belasting bij gezonde proefpersonen. Bovendien vonden verschillende studies dat een lagere slaapkwaliteit geassocieerd was met een verhoogde Aβ-belasting in normale hersenen .
Verschillende studies suggereerden dat slaapstoornissen de AD-pathologie verergeren en het risico op het ontwikkelen van dementie verhogen . Bovendien heeft een recente studie aangetoond dat een verminderde glucose-opname in de hypothalamus leidt tot slaapstoornissen en kan worden gebruikt als een CSF biomarker van AD . Een andere studie meldde dat transgene amyloïd precursor proteïne/preseniline 1 (APP/PS1) muizenmodel van AD significante hypothalamus abnormaliteiten vertoonde voorafgaand aan geheugenverlies. Bij AD is slaapstoornis gekoppeld aan fysiologische veranderingen in de suprachiasmatische kern (SCN) en de pijnappelklier. Gezien eerdere rapporten, wordt slaapstoornis vaak waargenomen bij AD patiënten en wordt het beschouwd als een sterke stimulans gerelateerd aan de verergering van AD pathologieën.
Nu is er minder melatonine als gevolg van een lager pijnappelklier volume waargenomen in AD hersenen, waardoor er een relatie is tussen een lager pijnappelklier volume en cognitieve stoornissen bij AD patiënten . Verschillende studies suggereren dat een verminderd pijnappelkliervolume leidt tot slapeloosheid, en significant geassocieerd is met slaapstoornissen bij AD. Daarom draagt de pijnappelklierdisfunctie door een lager pijnappelkliervolume direct bij aan het slaaptekort bij AD patiënten. Alles bij elkaar leidt de afname van melatonine secretie als gevolg van een pijnappelklierdisfunctie tot slapeloosheid, slaapstoornissen, en slechte slaapkwaliteit, en uiteindelijk tot geheugenverlies bij AD.
Impaired neurogenesis by pineal gland dysfunction and AD
Neural plasticity is an important feature of brain function, because continuous adaptation in changing conditions is essential to preserve homeostasis . Neurogenese is een belangrijke component van plasticiteit in reactie op beschadiging van het CZS en vindt plaats op plaatsen van hersenletsel. Neurale stamcellen (NSC’s) zijn multipotent en zijn aanwezig in de subventriculaire zone (SVZ) van de voorhersenen en de subgranulaire zone (SGZ) van de hippocampus. Neurogenese in de hippocampus is belangrijk voor het behoud en herstel van cognitieve functie , wat suggereert dat het circuit van de hippocampus dendriet gyrus uitgangen naar de dorsale CA3, is geassocieerd met de codering van tijd in nieuwe herinneringen .
De laatste studie meldde dat melatonine bijdraagt aan structurele plasticiteit in axonen van de hippocampus dentate gyrus . Uit sommige studies blijkt dat melatonine de proliferatie en overleving van NSC’s in de middenhersenen en de hippocampus bevordert. Een paar studies meldden ook dat melatonine neurogenese bevordert in de hippocampus van C57BL/6 muizen. Er werd ook aangenomen dat het melatonine effect op NSCs gemedieerd werd door neurotrofe factoren, zoals brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) . Kortom, melatonine heeft een kardinaal effect in de verbetering van neurogenese en synaptische plasticiteit (Fig. 1c).
Recent onderzoek toonde aan dat de thalamus, met inbegrip van de pijnappelklier, zich heeft ontpopt als een gastheer site voor een dergelijke neurogene niche . Een aantal studies melden dat de hypothalamus de mogelijkheid heeft voor neurogenese . Recente studies suggereren dat NSC proliferatie en neurogenese in de thalamus toenemen wanneer de daglengte afneemt . Men vond dat hypothalamische neurogenese meer geactiveerd is afhankelijk van de daglengte , en neurogenese is gerelateerd aan daglicht en melatonine secretie . NSC proliferatie in de SVZ was onafhankelijk van de seizoenen en werd aangetoond te worden beïnvloed door verminderde melatonine secretie door middel van pinealectomie in diermodellen van AD .
In AD hersenen, neurogenese in hippocampale gebieden is verzwakt in vergelijking met de normale hersenen . Verminderde neurogenese en neuronaal verlies werd waargenomen in de hippocampus en cortex gebieden van AD-muizen , en de positieve correlatie tussen geheugenverlies en het niveau van neurogenese in AD is gemeld . Bovendien is de verminderde neurogenese in de dentate gyrus van AD-muizen gerapporteerd door verminderde aantallen van doublecortin, een nieuwe neuronale marker, positieve cellen. Neurogenese wordt belemmerd door verminderde melatonine secretie bij AD. Daarom is het disfunctioneren van de pijnappelklier gerelateerd aan de verminderde neurogenese, wat leidt tot geheugenverlies in AD hersenen.
Ultimately, pineal gland dysfunction, which reduces melatonin secretion, may be one of the crucial factors that causes impaired neurogenesis in AD. Het vinden van een manier om de pijnappelklierdisfunctie te verbeteren kan een sleutel zijn tot het omzeilen van verminderde neurogenese in AD hersenen.