Doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais comum e é caracterizada pela perda progressiva da função da memória e outras manifestações neurocomportamentais . As marcas patológicas da doença de Alzheimer têm sido relatadas, incluindo placas senis extracelulares, que são principalmente compostas por β-amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFTs) . Estudos actuais relatam que actualmente existem mais de 47 milhões de doentes com AD a nível mundial, e que este número irá triplicar para cerca de 150 milhões até 2050 . O desenvolvimento da doença de Alzheimer é acompanhado por mudanças nos factores do estilo de vida, tais como perturbações do sono . Ao contrário de outras doenças neurodegenerativas, os pacientes com DA apresentam perturbações do sono desde uma fase inicial . Vários estudos sugerem que a perturbação do sono na doença de Alzheimer é um indicador de diagnóstico importante para prever o progresso da doença de Alzheimer . Devido a esta evidência, a relação entre a disfunção da glândula pineal e a neuropatologia da AD está a surgir como um novo conceito na compreensão da patologia da AD, e sugere que os ritmos circadianos que controlam os distúrbios do sono são regulados pela glândula pineal .
A glândula pineal é um órgão circunventricular derivado do cérebro embrionário, e é a maior parte do epithalamus, juntamente com os núcleos habenulares . A glândula pineal tem sido relatada para secretar melatonina e controlar directamente os ritmos circadianos em humanos . A melatonina é a principal hormona produzida pela glândula pineal, e é conhecida por estar envolvida na defesa antioxidante, respostas imunitárias, efeitos neuroprotectores, efeitos anti-amilóides e actividade anti-apoptótica . Recentemente, estudos encontraram níveis mais baixos de melatonina na AD, e observaram que a diminuição da secreção de melatonina desencadeia um défice cognitivo. A capacidade secretora da glândula pineal é directamente proporcional ao volume parenquimatoso da pineal e à função da glândula pineal . A calcificação da pineal, também referida como “areia cerebral”, é causada pela deposição de hidroxiapatita na glândula pineal . Alguns estudos relataram a redução do volume da pineal e encontraram calcificação na AD . Embora estas relações entre a função da glândula pineal e a neuropatologia da AD tenham sido marcadamente encontradas através de várias pesquisas, a importância disso só tem sido realçada nos últimos anos.
Aqui, revejo as recentes evidências de como a disfunção da glândula pineal, por redução do volume da pineal e calcificação da pineal, está envolvida na patogénese da AD.
Disfunção da glândula pineal na doença de Alzheimer
A glândula pineal é um órgão endócrino localizado no cérebro humano, e está presente numa variedade de pesos e tamanhos entre os indivíduos . Vários estudos demonstraram que a morfologia e a função da glândula pineal são influenciadas por várias condições fisiológicas . Geralmente, a glândula pineal tem sido relatada para sintetizar e secretar a melatonina como uma hormona neuroendócrina, que pode regular os ritmos circadianos nos humanos . Para produzir melatonina, a transcrição da N-acetiltransferase de aralquilamina (Aanat) e a fosforilação do AANAT são controladas diariamente pela glândula pineal, e a sua actividade é modulada pela mudança sazonal do fotoperíodo . Além disso, a fosforilação do AANAT pela proteína quinase A (PKA) é mediada pela estimulação dos pinealócitos e, em última análise, contribui para a produção de melatonina. A glândula pineal é constituída principalmente por pinealócitos, algumas microglia e astrocitos . Uma porção da glândula pineal é exposta ao líquido cefalorraquidiano (LCR) do terceiro ventrículo . Um grande número de canalículos da glândula pineal abre-se directamente no LCR do terceiro ventrículo, resultando num elevado nível de melatonina no LCR do terceiro ventrículo .
A produção de melatonina é directamente controlada pelo temporizador circadiano interno, que está localizado no núcleo supraquiasmático (SCN) e também conhecido como o “pacemaker” . Os receptores de membrana da melatonina foram identificados no SCN , e as vias de transdução de sinal através dos receptores de melatonina 1 e 2 (MT1 e MT2) aumentam a expressão dos genes do relógio, incluindo o regulador circadiano de período 1 (Per1) . Portanto, a acção da melatonina através dos receptores de melatonina contribui para os ritmos circadianos. O volume da glândula pineal está correlacionado com a função da glândula pineal, porque os pinealócitos que produzem melatonina compõem principalmente a glândula pineal. Um estudo demonstrou que o volume da glândula pineal é também significativamente reduzido em doentes com insónia, e observou que volumes mais baixos de glândula pineal contribuem para distúrbios do sono .
Em doentes com AD, o nível de melatonina no LCR e no soro sanguíneo foi reduzido em comparação com indivíduos normais e a diminuição do nível de melatonina conduz finalmente ao ritmo diurno aberrante. Alguns estudos demonstraram que a redução do nível de melatonina no cérebro da doença de Alzheimer contribui para o declínio cognitivo dos doentes com doença de Alzheimer e também está ligada ao volume da glândula pineal. Além disso, a expressão do receptor de melatonina como o MT2 foi reduzida no hipocampo dos pacientes com AD . O nível de melatonina foi observado a sua redução em comparação com indivíduos normais e também o tamanho aberrante da glândula pineal foi encontrado em pacientes com AD. Como mencionado, a redução do nível de melatonina é uma característica importante em pacientes com AD. Algumas acções de melatonina na doença de Alzheimer foram relatadas por vários investigadores. Na AD, a melatonina poderia inibir eficazmente a hiperfosforilação da tau e atenuar os níveis de proteína amilóide beta precursora (APP) solúvel secretada dos neurónios . A administração de melatonina atenuou a geração e deposição de Aβ em ratos AD . Além disso, a melatonina suprimiu a inibição induzida pela peroxinitrite do transporte de colina em proteínas neuronais de sinaptosomas e vesículas sinápticas . Na AD, a melatonina atenuou a acumulação de placas Aβ que provocam respostas pró-inflamatórias e stress oxidativo no cérebro, causando uma deficiência cognitiva . Portanto, a acção da melatonina pode ser crítica para melhorar a neuropatogénese na AD com base nos resultados superiores.
p>Embora a melatonina seja secretada nas glândulas pineais, a quantidade de melatonina sintetizada por órgãos extrapineares foi superior à quantidade de melatonina secretada pela glândula pineal . No entanto, a melatonina sintetizada por órgãos extrapineares não podia substituir a função da melatonina produzida pela glândula pineal, como a regulação dos ritmos circadianos , a neuroprotecção, e as respostas anti-inflamatórias . Portanto, a melatonina produzida pela glândula pineal é importante e insubstituível na supressão da neuropatogénese no cérebro AD. Relativamente às consequências anteriores, a disfunção da glândula pineal na neuropatologia é uma questão importante a ser investigada no cérebro AD.
Calcificação pineal é a deposição de cálcio na glândula pineal, que há muito tem sido relatada nos humanos . A ocorrência de calcificação da pineal depende de factores ambientais, como a exposição à luz solar, e resulta na diminuição da produção de melatonina . A calcificação da pineal ocorre quando se formam depósitos calcários no tecido conjuntivo do estroma da glândula pineal, e é semelhante à calcificação observada na comissura habenular e no plexo coróide . Ao contrário das pedras nos rins, o principal componente da calcificação da pineal é a hidroxiapatita , e a razão Ca/P molar na calcificação da pineal é semelhante à encontrada no esmalte e na dentina dos dentes . As alterações morfológicas associadas à calcificação da pineal incluem alterações na produção de melatonina, devido à diminuição da função no parênquima da glândula pineal, e resultam na diminuição do volume da pineal, redução da produção de melatonina nos seres humanos , e alteração dos padrões de sono . Alguns estudos relataram que a calcificação da pineal e os cistos da pineal provocam graves perturbações do sono ao perturbar a secreção de melatonina na glândula pineal. Em estudos clínicos, pacientes com insónia primária mostraram níveis reduzidos de melatonina plasmática durante o dia .
Considerando alguns estudos, a calcificação da pineal contribui para a redução da produção de melatonina em seres humanos que está directamente associada ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, tais como a AD . Pesquisas anteriores demonstraram que a redução dos níveis de melatonina no LCR e no soro leva ao agravamento da neuropatologia da AD . Na AD, a redução do tamanho da pineal, a disfunção da glândula pineal e a calcificação da pineal foram relatadas , e foram detectados níveis reduzidos de melatonina no soro e na urina . Um recente estudo de tomografia computorizada observou claramente a calcificação da pineal em pacientes com DA.
Tendo em conta estas observações, a disfunção da pineal reduz a produção de melatonina, e, em última análise, contribui para diversas neuropatologias da DA (Fig. 1a). Contudo, os mecanismos detalhados sobre a calcificação da glândula pineal e a disfunção da glândula pineal na doença de Alzheimer ainda não foram totalmente compreendidos. O mecanismo relacionado com a disfunção da glândula pineal na AD deve ser investigado para encontrar uma solução terapêutica para curar patologias da AD, dado que a disfunção da glândula pineal está fortemente ligada às patologias da AD.
O diagrama esquemático da disfunção da glândula pineal na DA, eixo imuno-pineal, e o papel da melatonina na neurogénese. a calcificação da pineal e o volume reduzido da pineal causam disfunção da pineal, que são comumente observados no cérebro da DA. A disfunção da pineal leva à redução do nível de melatonina, resultando subsequentemente em défice de sono. b As células imunitárias poderiam regular a activação da NF-κB e promover a produção de melatonina nos pinealócitos através da sinalização CREB-AANAT. c A diminuição do nível de melatonina leva ao comprometimento da neurogénese na AD, porque a redução do nível de melatonina contribui para a redução da expressão de BDNF e GDNF, que são conhecidos como reforçadores na neurogénese
Eixo imuno-pineal reparado por disfunção da glândula pineal e AD
A glândula pineal, como parte do órgão circunventricular, interage com várias moléculas presentes no sangue e no LCR . Mediadores inflamatórios, como as citocinas, regulam a função da glândula pineal, levando à supressão (ou seja, secreção de citocinas pró-inflamatórias) ou potenciação (ou seja, secreção de glucocorticóides) da síntese de melatonina . A melatonina, derivada da serotonina (5-HT), é sintetizada de forma rítmica pela glândula pineal . A melatonina actua como antioxidante para proteger as células, e exerce funções cronobióticas . Além disso, a melatonina é um importante necrófago radical livre que suprime as actividades oxidantes deletérias e contribui para o controlo do estado redox das células .
Síntese extrapineal induzida da melatonina não contribui para os ritmos diurnos da pineal . A síntese extrapineal da melatonina é responsável pela circulação da melatonina endócrina e da paracrina produzida. Vários neurotransmissores, incluindo glutamato, acetilcolina, peptídeo intestinal vasoactivo, substância P, e adenilato pituitário peptídico activador do ciclo, estão associados à modulação central directa do processo de síntese da melatonina . A melatonina sintetizada no tracto gastrointestinal de uma forma não rítmica tem um papel protector na mucosa gástrica contra condições de stress .
Em relação a uma investigação, o papel regulador da melatonina contribui para a resposta de defesa imunitária . Além disso, a síntese da melatonina por tecidos extrapineares tem demonstrado claramente estar relacionada com respostas de defesa, tais como activação de células polimorfonucleares e mononucleares no sangue , peritoneu e colostro . As células imuno-competentes, tais como os fagócitos, são activadas para produzir melatonina após estímulos de lesão . As células mononucleares e polimorfonucleares activadas sintetizam a melatonina e subsequentemente contribuem para o processo de recuperação através da supressão do stress oxidativo e do aumento da actividade fagocitária dos macrófagos . Em resumo, as células imunitárias poderiam produzir melatonina no sangue e esta melatonina poderia regular as respostas imunitárias contra o stress.
As respostas imunitárias inatas requerem o recrutamento de leucócitos para o local da lesão. Além disso, a manutenção dos leucócitos circulantes e o fim da migração durante a resolução da resposta imunitária é um processo importante. A melatonina contribui para a regulação da migração dos leucócitos para os locais da lesão . Portanto, a melatonina é capaz de controlar as respostas imunitárias, inibindo a activação da sinalização inflamatória e regulando a proliferação e activação de células imunes competentes . Estudo recente relatou que a melatonina sintetizada por macrófagos e microglia poderia suprimir a sua actividade imunitária e aumentar a sua capacidade fagocitária, características associadas a um anti-inflamatório, o fenótipo do tipo M2 . Como mencionado, a melatonina pode ser um importante mediador anti-inflamatório em respostas inflamatórias e acções imunitárias.
Outras vezes, a melatonina inibe a activação do factor nuclear kappa B (NF-κB) como factor chave de transcrição que medeia a resposta inflamatória . No sistema nervoso central (SNC), a NF-κB está associada tanto a respostas imunitárias inatas como adquiridas, e é necessária para a sobrevivência neuronal . A NF-κB modula o crescimento neurite, determina o destino celular, a formação de circuitos e a homeostase do tecido cerebral. Na glândula pineal, a NF-κB é translocada para o núcleo das células durante o dia. A produção nocturna de melatonina é regulada por várias citocinas que interferem com a via da NF-κB . A melatonina suprime a activação da NF-κB em macrófagos , células T e células neuronais .
Adicionalmente, alguns estudos demonstraram que a melatonina desempenha um papel anti-inflamatório que é mediado pela inibição da translocação nuclear da NF-κB . A melatonina estimula a actividade fagocitária das células mononucleares e a expressão da interleucina 2 (IL-2) através dos receptores de membrana MT1 e MT2 . Considerando um estudo, o promotor do gene que codifica para o AANAT inclui sequências κB . Um estudo actual demonstrou que o eixo imuno-pineal orquestra o momento da migração dos leucócitos e altera o fenótipo do monócito através da via NF-κB . Os mecanismos de síntese da melatonina na glândula pineal de rato são conhecidos por estarem relacionados com a activação do AANAT através da regulação da pCREB e da activação da NF-κB . Há algumas investigações que provam que o factor de transcrição NF-κB poderia modular uma fosforilação da CREB no mecanismo celular . De acordo com estas evidências, a activação da NF-kB nos pinealócitos através de células imunitárias no cérebro AD resulta na activação do gene Aanat, levando à produção de melatonina (Fig. 1b).
Melatonina reduz a rolagem e aderência de leucócitos e neutrófilos à camada endotelial, diminuindo a permeabilidade vascular . Sabe-se que a melatonina inibe a activação da óxido nítrico sintase endotelial nos vasos sanguíneos e, subsequentemente, reduz a inflamação vascular . A aderência dos neutrófilos às células endoteliais está inversamente correlacionada com a concentração de melatonina no sangue . As células endoteliais diminuíram a expressão das moléculas de adesão, incluindo a adesão molecular-1 de células endoteliais plaquetárias (PECAM-1) e a adesão molecular-1 de células intercelulares (ICAM-1), quando os níveis de melatonina foram aumentados durante a noite . Um estudo demonstrou que a expressão reduzida de proteínas pró-inflamatórias e o aumento de proteínas anti-inflamatórias, como a CD180, nas células endoteliais foi causada pelo aumento da produção de melatonina durante a noite . Em termos de padrão cronobiótico, a melatonina tem também propriedades antioxidantes e anti-apoptóticas crobióticas. Portanto, a melatonina também poderia controlar a homeostase vascular relacionada com as respostas imunitárias.
A melatonina sintetizada tanto pela glândula pineal como pelas glândulas extrapineares coordenam-se entre si para regular as moléculas imunitárias, incluindo os padrões moleculares associados aos agentes patogénicos (PAMPs), os padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs), os tóxicos Aβ, as proteínas de choque térmico e os resíduos de tecidos . Vários estudos descreveram este processo de comunicação bidireccional entre a glândula pineal e a resposta imunitária como “o eixo imuno-pineal” .
Na AD, a disfunção pineal leva à diminuição da produção de melatonina , sugerindo que a produção de melatonina está positivamente ligada à promoção da neuroprotecção . Um estudo actual relatou que o Aβ foi observado para interagir com receptores de toll like (TLRs) na glândula pineal de pacientes com DA, e que a interacção desencadeia subsequentemente a síntese de citocinas pró-inflamatórias, e inibe a expressão de Aanat e a síntese de melatonina através da via NF-κB . O aumento do factor de necrose tumoral pró-inflamatória das citocinas (TNF), causado pela redução da produção de melatonina, é considerado como biomarcador da progressão da AD. Na AD, a calcificação da glândula pineal leva à redução da excreção total de melatonina , e o défice de melatonina resultante agrava o progresso da AD .
Ultimamente, a produção de melatonina nas células imunitárias está organicamente ligada à neuropatogénese orgânica da melatonina segregada da glândula pineal. Em resumo, a disfunção da glândula pineal desencadeia a redução da melatonina, e conduz ao agravamento da inflamação, à resposta imunitária anormal, e ao comprometimento da homeostase vascular, envolvendo na neuropatologia na AD.
Perturbação do sono por disfunção da glândula pineal e AD
O efeito do sono no ser humano tem sido relatado como benéfico em muitos aspectos, tais como a reparação dos tecidos, a melhoria da consolidação da memória, e a preservação da integridade neuroimuno-endócrina. O sono é um fenómeno vital que geralmente é dividido em duas fases, sono com movimentos oculares rápidos (REM) e sono sem movimentos oculares rápidos (não REM) . Sabe-se que o sono REM é importante na função da memória, na neurogénese e na regulação da homeostase da barreira hemato-encefálica, enquanto o sono não REM está associado à libertação de diversas hormonas e caracteriza-se por uma diminuição da pressão arterial .
As perturbações do sono ocorrem em 25-66% dos doentes com AD . Estudos actuais mostraram que as perturbações do sono levam ao declínio cognitivo , e aumentam o risco de AD, aumentando a carga de Aβ. . Pesquisas anteriores demonstraram que o aumento da inflamação no cérebro com privação crónica do sono poderia aumentar o risco de início de doenças neurodegenerativas . Outros estudos demonstraram que a inflamação agravada causada pela perturbação do sono desencadeia o declínio cognitivo e promove o aparecimento da doença de Alzheimer. Além disso, a qualidade do sono em pacientes com doença de Alzheimer agrava-se com a progressão da doença de Alzheimer . A associação entre o declínio cognitivo e a degradação da qualidade do sono foi relatada nos modelos de AD com o aumento do depósito de Aβ . Um estudo de tomografia de pósitron-emissão cerebral (PET) mencionou que a deficiência do sono estava relacionada com o aumento da carga de Aβ em indivíduos saudáveis . Além disso, vários estudos constataram que a qualidade inferior do sono estava associada a um aumento da carga cerebral no Aβ em cérebros normais .
p>Estudos transversais sugeriram que a disfunção do sono piora a patologia da DA e aumenta o risco de desenvolvimento de demência . Além disso, um estudo recente demonstrou que a redução da absorção de glicose no hipotálamo leva à deficiência do sono e pode ser utilizado como um biomarcador do LCR da doença de Alzheimer. Outro estudo relatou que a proteína transgénica precursora amilóide/presenilina 1 (APP/PS1) do rato modelo de AD mostrou anomalias hipotalâmicas significativas antes da perda de memória . Na AD, a perturbação do sono está ligada a alterações fisiológicas no núcleo supraquiasmático (SCN) e na glândula pineal . Considerando relatórios anteriores, o comprometimento do sono é geralmente observado em pacientes com DA e é considerado como o forte impulsionador relacionado com o agravamento das patologias da DA.
Recentemente, tem sido observada uma redução da melatonina devido ao menor volume da glândula pineal no cérebro da DA, estabelecendo a relação entre o menor volume da glândula pineal e o comprometimento cognitivo em pacientes com DA . Vários estudos sugeriram que a redução do volume da pineal resulta em insónia, e está significativamente associada a perturbações do sono na doença de Alzheimer. Por conseguinte, a disfunção da glândula pineal pelo baixo volume da glândula pineal contribui directamente para o défice de sono em pacientes com AD. No seu conjunto, a diminuição da secreção de melatonina devido à disfunção da glândula pineal desencadeia insónia, distúrbios do sono, e má qualidade do sono, e, por fim, resulta em perda de memória em AD.
Neurogénese prejudicada pela disfunção da glândula pineal e AD
Plasticidade neural é uma característica importante da função cerebral, porque a adaptação contínua em condições de mudança é essencial para preservar a homeostase . A neurogénese é um componente importante da plasticidade em resposta aos danos do SNC e ocorre em locais de lesão cerebral . As células estaminais neurais (CNA) são multipotentes e estão presentes na zona sub-ventricular (SVZ) do cérebro e na zona subgranular (SGZ) do hipocampo. A neurogénese no hipocampo é importante para a manutenção e recuperação da função cognitiva , sugerindo que o circuito de saída do giro dendrito hipocampal para o CA3 dorsal, está associado à codificação do tempo em novas memórias .
O último estudo relatou que a melatonina contribui para a plasticidade estrutural nos axônios do giro dendrito hipocampal . A julgar por alguns estudos, a melatonina induz a proliferação e sobrevivência dos NCS no cérebro médio e no hipocampo. Um par de estudos também relatou que a melatonina promove a neurogenese no hipocampo de ratos C57BL/6 . Assumiu-se também que o efeito da melatonina sobre os NSC foi mediado por factores neurotróficos, tais como o factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e o factor neurotrófico derivado das células gliais (GDNF) . Em resumo, a melatonina tem um efeito cardinal na melhoria da neurogénese e plasticidade sináptica (Fig. 1c).
Investigação recente demonstrou que o tálamo, incluindo a glândula pineal, emergiu como um local hospedeiro para um nicho neurogénico deste tipo . Vários estudos relatam que o hipotálamo tem a capacidade de neurogénese . Os estudos mais recentes sugerem que a proliferação e neurogénese do NSC no tálamo aumentam quando a duração do dia diminui . Verificou-se que a neurogénese hipotalâmica é mais activada dependendo da duração do dia, e que a neurogénese está relacionada com a luz do dia e a secreção de melatonina . A proliferação do NSC na SVZ foi independente das estações do ano e demonstrou ser influenciada pela redução da secreção de melatonina através da pinealectomia em modelos animais de AD .
No cérebro AD, a neurogénese em áreas hipocampais é atenuada em comparação com os cérebros normais . Foi observada uma diminuição da neurogénese e perda neuronal nas áreas do hipocampo e córtex de ratos AD , e foi relatada a correlação positiva entre a perda de memória e o nível de neurogénese no AD . Além disso, a neurogénese debilitada no giro dentado de ratos AD foi relatada pela diminuição do número de doublecortin, um novo marcador neuronal, células positivas . A neurogénese é prejudicada pela redução da secreção de melatonina na AD. Portanto, a disfunção da glândula pineal está relacionada com a neurogénese debilitada, levando à perda de memória no cérebro da AD.
Ultimamente, a disfunção da glândula pineal, que reduz a secreção de melatonina, pode ser um dos factores cruciais que causam a neurogénese debilitada na AD. Encontrar a forma de melhorar a disfunção da pineal pode ser uma chave para contornar a neurogénese debilitada no cérebro da AD.