Systemische antischimmelmiddelen bij cutane schimmelinfecties

Samenvatting
Cutane schimmelinfecties worden meestal topisch behandeld, maar nagel- en haarinfecties, wijdverspreide dermatofytose en chronische niet-reagerende schimmelinfecties worden het best behandeld met orale antischimmelmiddelen. De orale middelen die momenteel in Australië verkrijgbaar zijn voor de behandeling van cutane schimmelinfecties zijn griseofulvine, ketoconazol, fluconazol, itraconazol en terbinafine.

Inleiding
De cutane mycosen zijn oppervlakkige schimmelinfecties van de huid, het haar of de nagels. In principe wordt geen levend weefsel aangetast; er treden echter diverse pathologische veranderingen op in de gastheer door de aanwezigheid van de schimmel en/of zijn metabolische producten. De belangrijkste etiologische organismen zijn:

• dermatofytische schimmels die behoren tot de geslachten Microsporum, Trichophyton en Epidermophyton, die ringworm of tinea van de hoofdhuid, de gladde (haarloze) huid en de nagels veroorzaken
• Malassezia furfur, een lipofiele gist die verantwoordelijk is voor pityriasis versicolor, folliculaire pityriasis, seborrhoeïsche dermatitis en pityriasis capitis (ernstige roos)
• Candida albicans en verwante soorten, die candidiasis van huid, slijmvliezen en nagels veroorzaken

De gebruikelijke aanpak van de behandeling van cutane infecties bij immuuncompetente patiënten is de behandeling met topische middelen. Nagel- en haarinfecties, wijdverspreide dermatofytose en chronische niet-reagerende schimmelinfecties kunnen echter het beste worden behandeld met orale antimycotica.

Wanneer systemische therapie

Dermatofytose (tinea of ringworm) van de hoofdhuid, huid en nagels
De meeste dermatofytische huidinfecties in een vroeg stadium reageren op topische therapie. Voorbeelden zijn interdigitale tinea, tinea cruris en gelokaliseerde tinea op andere delen van het lichaam. Wanneer echter ook de nagels of het haar worden aangetast, is een topische behandeling zelden afdoende. De belangrijkste indicaties voor het gebruik van orale antischimmelmiddelen zijn:

• tinea capitis – deze reageert nooit afdoende op een topische behandeling
• tinea die de nagels aantast – soms kan het verwijderen van de nagels in combinatie met een topische behandeling effectief zijn wanneer het één of hooguit twee nagels betreft, maar in de meeste gevallen zal een orale behandeling nodig zijn voor een echte genezing
• tinea waarbij meer dan één lichaamsregio tegelijk betrokken is, bijv.b.v. tinea cruris en corporis, of tinea cruris en tinea pedis. De therapietrouw van de patiënt is zelden toereikend om twee lichaamsregio’s tegelijk doeltreffend te behandelen
• tinea corporis bij bijzonder uitgebreide laesies
• tinea pedis bij uitgebreide betrokkenheid van de zool
• tinea pedis wanneer de voetzool, de hiel of het dorsale deel van de voet zijn aangetast of wanneer er sprake is van terugkerende en hinderlijke blaarvorming
• tinea van een gelokaliseerd lichaamsdeel dat na een lokale behandeling voldoende hinderlijk en terugkerend is om een systemische behandeling met de bijbehorende risico’s te rechtvaardigen

Chronische niet-reagerende schimmelinfecties
De meeste Candida-infecties van de huid of het slijmvlies zijn te wijten aan een verstoorde epitheliale barrièrefunctie en reageren gemakkelijk op een lokale antifungale therapie. In principe krijgen gezonde mensen geen candidiasis; een belangrijke strategie bij de behandeling is dan ook het corrigeren van de onderliggende omstandigheden die Candida in staat stellen de huid of mucosa te koloniseren.

De meeste gevallen van pityriasis (tinea) versicolor en seborrhoeic dermatitis, waarbij pityriasis capitis de mildste manifestatie is, reageren ook gemakkelijk op een topische behandeling. Aangezien de veroorzakende gist Malassezia furfur deel uitmaakt van de normale huidflora, is profylactische behandeling vaak noodzakelijk om recidieven te voorkomen.

De belangrijkste indicaties voor het gebruik van orale antischimmelmiddelen zijn gevallen waarin topische behandeling heeft gefaald:

• pityriasis versicolor waarbij de laesies bijzonder uitgebreid zijn en resistent tegen topicale behandeling
• candidiasis waarbij de laesies bijzonder uitgebreid zijn en resistent tegen topicale behandeling

vaginale candidiasis die voldoende hinderlijk is en recidiveert na topicale therapie

• candidiasis van de nagels

Hoe moet de beslissing om te behandelen worden bevestigd?
Wanneer orale therapie wordt overwogen, is het verplicht om te bevestigen dat er sprake is van een dermatofyt of gistinfectie, door middel van microscopie of kweek.

Nadelen van topische middelen
Hoewel topische middelen een onmiddellijke vermindering van de infectiviteit kunnen geven, vrij zijn van systemische bijwerkingen en relatief goedkoop zijn, hebben ze ook enkele nadelen. Plaatselijke irritatie is de meest voorkomende bijwerking en is gemakkelijk omkeerbaar.

Er zijn grote problemen met de therapietrouw, omdat de patiënt het moeilijk vindt de behandeling voort te zetten of te weten waar hij de crème moet aanbrengen als de ontstekingsverschijnselen zijn verdwenen. In de praktijk moeten de meeste topische geneesmiddelen nog enige tijd worden gebruikt nadat de symptomen en zichtbare tekenen zijn verdwenen. Topische geneesmiddelen kunnen moeilijk te gebruiken zijn op bepaalde plaatsen, bijvoorbeeld op het haar en de nagels, en op sommige meer gevoelige plaatsen, zoals de vagina, de lies of de zwangerschapsspleet.

Voordelen en nadelen van systemische geneesmiddelen
De voordelen van systemische therapie zijn vooral de betere therapietrouw, vooral op plaatsen waar de behandelingstijd met topische geneesmiddelen lang zou moeten zijn, zoals op de voet. Andere voordelen zijn de mogelijkheid om verschillende lichaamsregio’s tegelijk te behandelen en gebieden die niet duidelijk geïnfecteerd zijn.

De nadelen zijn voornamelijk die van mogelijke bijwerkingen. Er zijn ook kostenoverwegingen, vooral bij de nieuwere systemische antischimmelmiddelen.

Oraale antischimmelmiddelen

Griseofulvine
Dit is een oraal fungistatisch middel dat is afgeleid van een aantal Penicillium-soorten. Het remt de celdeling en de synthese van nucleïnezuur in schimmels. Griseofulvine is werkzaam tegen dermatofyten, maar heeft geen effect tegen gisten of andere schimmels. De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 500 mg/dag en er is ook een ultra-microformulering van 330 mg/dag verkrijgbaar (er moet niet minder dan 10 mg/kg worden gegeven). Bij de behandeling van nagelinfecties worden echter vaak hogere doses van 1000 mg/dag gegeven. De dosis voor kinderen onder 25 kg is 10 mg/kg en voor kinderen boven 25 kg 250-500 mg per dag. Het wordt het beste ingenomen met voedsel om de absorptie te vergemakkelijken. De duur van de behandeling varieert van patiënt tot patiënt en hangt af van de plaats en de ernst van de infectie, waarbij 4-6 weken nodig zijn voor huid- en haarinfecties en 12 maanden voor nagelinfecties. Terugval komt vaak voor, vooral bij nagels, waar tussen de 40-70% van de patiënten niet behandeld wordt.

Griseofulvine wordt meestal goed verdragen. Bijwerkingen zijn onder meer hoofdpijn, maagdarmstoornissen en, minder vaak voorkomend, urticaria, diarree en lichtgevoeligheid. Het middel moet worden vermeden tijdens de zwangerschap en bij patiënten met leveraandoeningen. Griseofulvine kan de anticoagulerende werking van warfarine verminderen en gelijktijdige toediening van fenobarbiton kan de biologische beschikbaarheid van griseofulvine verminderen. Griseofulvine kan ook interageren met alcohol, waardoor een disulfiram-achtige reactie kan optreden. Daarom zal alcohol bij veel patiënten een contra-indicatie zijn voor het gebruik.

Ketoconazol
Ketoconazol is een oraal of uitwendig toegediende synthetische dioxolaan-imidazoolverbinding die interfereert met de biosynthese van ergosterol, wat leidt tot veranderingen in bepaalde membraan-geassocieerde celfuncties. Het heeft een hoge affiniteit voor keratine en een breed werkingsspectrum dat zowel dermatofyten als gisten omvat. Het risico van hepatitis, hoewel zeldzaam (1 op 10 000 tot 1 op 15 000 van de behandelde patiënten met een gemiddelde aanvangstijd van een maand), maakt ketoconazol tot een secundaire keuze voor dermatofyteninfecties. Ketoconazol is echter het middel bij uitstek geworden voor de behandeling van Malassezia-infecties en is een belangrijk hulpmiddel bij de behandeling van AIDS-patiënten met fluconazolresistente Candida-infecties.

Ketoconazol wordt na topische toepassing niet systemisch geabsorbeerd, maar wordt onder zure omstandigheden oraal goed geabsorbeerd. Het wordt slecht geabsorbeerd bij patiënten met achloorhydrie en bij patiënten die maagzuurremmers of H2-receptorantagonisten gebruiken. De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 200-400 mg/dag, afhankelijk van de te behandelen infectie. Bij kinderen kan een dosis van 3 mg/kg worden gebruikt. De duur van de behandeling zal ook afhangen van de aard van de infectie.

De leverfunctie moet worden gecontroleerd bij patiënten die langer dan 30 dagen worden behandeld. De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, anorexie en braken, die bij ongeveer 20% van de patiënten optreden. Het bijnier- of testiculaire steroïdmetabolisme kan worden beïnvloed. Gelijktijdige toediening van ketoconazol met terfenadine of astemizol is in verband gebracht met mogelijk fatale hartritmestoornissen. Ketoconazol versterkt ook de effecten van warfarine, orale hypoglykemica en fenytoïne.

Fluconazol
Fluconazol is een oraal toegediende synthetische bis-triazolverbinding die de cytochroom P450-afhankelijke 14-alfa-demethyleringsstap bij de vorming van ergosterol remt. Dit leidt tot veranderingen in een aantal membraan-geassocieerde celfuncties. Fluconazol heeft een breed werkingsspectrum dat zowel dermatofyten als gisten omvat. Het geneesmiddel is bijzonder doeltreffend bij de behandeling van mucosale en cutane vormen van candidiasis. Het is momenteel het middel bij uitstek voor de bestrijding van orofaryngeale candidiasis bij AIDS-patiënten.

Absorptie van fluconazol is niet afhankelijk van de zuurgraad en wordt ook niet beïnvloed door voedselinname. De gebruikelijke doses voor volwassenen variëren van 100-400 mg/dag, afhankelijk van de immuunstatus van de patiënt, het infecterende organisme en de respons van de patiënt op de therapie. Bij de meeste mucocutane aandoeningen bij immuno-competente patiënten is de aanbevolen dosis voor volwassenen 150 mg/week gedurende 4 weken. Vaginale candidiasis reageert meestal op een eenmalige dosis van 150 mg.

Fluconazol wordt over het algemeen goed verdragen met geringe bijwerkingen zoals misselijkheid en braken die bij enkele patiënten optreden. In tegenstelling tot ketoconazol en itraconazol heeft fluconazol weinig significante interacties met geneesmiddelen. De effecten van warfarine, orale hypoglykemica, fenytoïne en theofylline kunnen echter worden versterkt door fluconazol wanneer het wordt toegediend in doses van 200 mg/dag of hoger.

Itraconazol
Dit is een oraal toegediende synthetische dioxolaan-triazoolverbinding die op vrijwel dezelfde manier werkt als fluconazol. Het heeft een breed werkingsspectrum dat zowel dermatofyten als gisten omvat. Itraconazol kan worden gebruikt voor de behandeling van verschillende cutane infecties, waaronder dermatofytose, pityriasis versicolor en orale en vaginale vormen van candidiasis.

Absorptie vanuit het maagdarmkanaal wordt verbeterd als het geneesmiddel met voedsel of onder zure omstandigheden wordt toegediend. De gebruikelijke dosis voor volwassenen bij cutane infecties is 100-200 mg/dag, afhankelijk van de te behandelen infectie.

Itraconazol wordt over het algemeen goed verdragen, waarbij bij enkele patiënten lichte bijwerkingen als misselijkheid, hoofdpijn en buikpijn zijn gemeld. Itraconazolconcentraties worden verlaagd na gelijktijdige toediening van fenytoïne, rifampicine, antacida en H2-antagonisten. Gelijktijdige toediening van terfenadine of astemizol met itraconazol is gecontra-indiceerd en de effecten van warfarine, orale hypoglycaemica, fenytoïne en digoxine kunnen worden versterkt.

Tabel 1 Oraale behandelingsmogelijkheden voor cutane schimmelinfecties (In het algemeen, zijn de behandelingsopties gerangschikt in volgorde van de momenteel aanvaarde kosteneffectiviteit, hoewel in sommige gevallen de opties die als alternatief worden vermeld, even effectief of effectiever kunnen zijn in termen van behandelingsresultaat.)
Infectie	Aanbevolen	Alternatief
Tinea unguium (Onychomycosis)	Terbinafine 250 mg/dag – 6 weken voor vingernagels, 12 weken voor teennagels	Itraconazol 200 mg/dag/3-5 maanden of 400 mg/dag gedurende 1 week per maand gedurende 3 opeenvolgende maanden. Griseofulvine 500-1000 mg/dag tot genezing (ongeveer 12 maanden)
Tinea capitis	Griseofulvine 500 mg/dag (niet minder dan 10 mg/kg/dag) tot genezing (4-6 weken)	Terbinafine 250 mg/dag/4 weken, Itraconazol 100 mg/dag/4 weken
Tinea corporis	Griseofulvine 500 mg/dag tot genezing (4-6 weken), vaak in combinatie met een lokaal imidazoolmiddel	Terbinafine 250 mg/dag/2-4 weken, Itraconazol 100 mg/dag/15 dagen, Fluconazol 150 mg/week gedurende 4 weken
Tinea cruris	Griseofulvine 500 mg/dag tot genezing (4-6 weken)	Terbinafine 250 mg/dag/2-4 weken, Itraconazol 100 mg/dag/15 dagen, Fluconazol 150 mg/week gedurende 4 weken
Tinea pedis	Griseofulvine 500 mg/dag tot genezing (4-6 weken)	Terbinafine 250 mg/dag/2-6 weken, Itraconazol 100 mg/dag/4 weken, Fluconazol 150 mg/week gedurende 4 weken
Chronische en/of wijdverspreide niet-reagerende tinea	Terbinafine 250 mg/dag gedurende 4-6 weken	Itraconazol 200 mg/dag/4-6 weken Griseofulvine 500-1000 mg/dag tot genezing (3-6 maanden)
Chronische of ernstige pityriasis versicolor of pityriasis capitis	Ketoconazol 400 mg eenmalige dosis nietresponsief of 200 mg/dag gedurende 5-10 dagen	Itraconazol 200 mg/dag/5-7 dagen, Fluconazol 400 mg eenmalige dosis, of 150 mg/week gedurende 4 weken
Chronische/terugkerende mucocutane candidiasis	Fluconazol 150 mg/week gedurende 4 weken	Itraconazol 200 mg/dag/5-7 dagen, Ketoconazol 200 mg/dag/5-10 dagen
Recidiverende vaginale candidiasis	Fluconazol 150 mg enkelvoudige dosis	Itraconazol 400 mg eenmalige dosis (twee doses van 200 mg 8 uur na elkaar)
Candidiasis van de nagel	Itraconazol 200 mg/dag gedurende 3-5 maanden of 400 mg/dag gedurende één week per maand gedurende 3 opeenvolgende maanden	Fluconazol 150 mg/week gedurende 10-12 maanden
Raadpleeg het betreffende productinformatieblad voor voorschrijfinformatie

Terbinafine
Dit is een oraal of uitwendig toegediende synthetische allylamineverbinding die de werking van squalene epoxidase remt, een cruciaal enzym bij de vorming van ergosterol, wat leidt tot membraanverstoring en celdood. Het is een schimmeldodend middel met een beperkt klinisch werkingsspectrum, voornamelijk tegen dermatofyten. Oraal terbinafine is het geneesmiddel bij uitstek geworden tegen dermatofytose van de nagels. Het is ook het middel bij uitstek voor dermatofytose van de huid en/of hoofdhuid wanneer griseofulvine heeft gefaald of gecontra-indiceerd is.

Het middel wordt goed geabsorbeerd en is sterk lipofiel, geconcentreerd in de lederhuid, de epidermis en het vetweefsel. Terbinafine wordt gemetaboliseerd door de lever en de inactieve metabolieten worden uitgescheiden in de urine. De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 250 mg/dag, waarbij de duur van de behandeling afhankelijk is van de plaats en de omvang van de infectie, variërend van twee weken voor interdigitale tinea pedis, 4-6 weken voor wijdverbreide of chronische niet-reagerende dermatofytose van huid en/of hoofdhuid, tot 12 weken voor nagels.

Terbinafine wordt over het algemeen goed verdragen; de meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid en buikpijn, en allergische huidreacties, maar deze zijn vaak mild en van voorbijgaande aard. Smaakstoornissen en levertoxiciteit zijn ook gemeld.

Welke geneesmiddelen moeten wanneer worden gebruikt?
De orale behandelingsmogelijkheden voor volwassenen met oppervlakkige schimmelinfecties staan vermeld in tabel 1.

Conclusie
De behandeling van cutane schimmelinfecties kan systemische behandeling vereisen om een aantal redenen die verband houden met de plaats, de gastheer en het binnendringende organisme. Er is nu een groot aantal therapeutische opties beschikbaar die, over het algemeen, veilig en effectief zijn.

Verder lezen
Balfour JA, Faulds D. Terbinafine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial mycoses. Drugs 1992;43:259-84.

Elewski BE. Cutane schimmelinfecties. Topics Clin Dermatol 1992. (ongecontroleerd)
Grant SM, Clissold SP. Itraconazol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in superficial and systemic mycoses. Drugs 1989;37:310-44.
Grant SM, Clissold SP. Fluconazol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs 1990;39:877-916.
McGrath J, Murphy GM. De controle van seborrhoïsche dermatitis en roos door antipityrosporale geneesmiddelen. Drugs 1991;41:178-84.