Systemische Antimykotika für kutane Pilzinfektionen

Zusammenfassung
Kutane Pilzinfektionen werden in der Regel topisch behandelt, aber Nagel- und Haarinfektionen, weit verbreitete Dermatophytose und chronische, nicht ansprechende Hefeinfektionen werden am besten mit oralen Antimykotika behandelt. Zu den oralen Medikamenten, die derzeit in Australien für die Behandlung von kutanen Pilzinfektionen zur Verfügung stehen, gehören Griseofulvin, Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Terbinafin.

Einführung
Die kutanen Mykosen sind oberflächliche Pilzinfektionen der Haut, Haare oder Nägel. Im Wesentlichen wird kein lebendes Gewebe befallen, jedoch kommt es durch die Anwesenheit des Pilzes und/oder seiner Stoffwechselprodukte zu einer Vielzahl von pathologischen Veränderungen im Wirt. Die wichtigsten ätiologischen Organismen sind:

• dermatophytische Schimmelpilze, die zu den Gattungen Microsporum, Trichophyton und Epidermophyton gehören und Ringelflechte oder Tinea der Kopfhaut, der kahlen (haarlosen) Haut und der Nägel verursachen
• Malassezia furfur, ein lipophiler Hefepilz, der für Pityriasis versicolor, follikuläre Pityriasis, seborrhoische Dermatitis und Pityriasis capitis (schwere Schuppenbildung)
• Candida albicans und verwandte Spezies, die eine Candidose der Haut, der Schleimhäute und der Nägel verursachen

Die übliche Vorgehensweise bei der Behandlung von Hautinfektionen bei immunkompetenten Patienten ist die Behandlung mit topischen Mitteln. Nagel- und Haarinfektionen, weit verbreitete Dermatophytose und chronische, nicht ansprechende Hefepilzinfektionen werden jedoch am besten mit oralen Antimykotika behandelt.

Wann sollte eine systemische Therapie eingesetzt werden

Dermatophytose (Tinea oder Ringelflechte) der Kopfhaut, der Haut und der Nägel
Die meisten dermatophytischen Hautinfektionen in ihren frühen Stadien sprechen auf eine topische Therapie an. Beispiele sind Tinea interdigitalis, Tinea cruris und lokalisierte Tinea an anderen Körperteilen. Sobald jedoch Nägel oder Haare betroffen sind, ist eine topische Therapie selten ausreichend. Die Hauptindikationen für den Einsatz von oralen Antimykotika sind:

• Tinea capitis – diese spricht nie adäquat auf eine topische Therapie an
• Tinea, die die Nägel betrifft – manchmal kann eine Nagelentfernung in Kombination mit einer topischen Behandlung wirksam sein, wenn ein oder höchstens zwei Nägel betroffen sind, aber in den meisten Fällen ist eine orale Therapie für eine echte Heilung erforderlich
• Tinea, die mehr als eine Körperregion gleichzeitig betrifft, z. B.z. B. Tinea cruris und corporis, oder Tinea cruris und Tinea pedis. Die Patientencompliance bei der topischen Behandlung ist selten ausreichend, um zwei Körperregionen gleichzeitig effektiv zu behandeln
• Tinea corporis, wenn die Läsionen besonders ausgedehnt sind
• Tinea pedis, wenn eine ausgedehnte Beteiligung der Sohle,
• Tinea pedis bei ausgedehntem Befall der Fußsohle, der Ferse oder des Fußrückens oder bei wiederkehrender und lästiger Blasenbildung
• Tinea eines lokal begrenzten Körperbereichs, die nach topischer Therapie so lästig und wiederkehrend ist, dass eine systemische Therapie und die damit verbundenen Risiken gerechtfertigt sind

Chronische, nicht ansprechende Hefepilzinfektionen
Die meisten Candida-Infektionen der Haut oder Schleimhäute sind auf gestörte epitheliale Barrierefunktionen zurückzuführen und sprechen gut auf eine topische antimykotische Therapie an. Grundsätzlich bekommen gesunde Menschen keine Candidose; daher besteht eine Schlüsselstrategie bei der Behandlung darin, die zugrundeliegenden prädisponierenden Bedingungen zu korrigieren, die es Candida ermöglichen, die Haut oder Schleimhaut zu besiedeln.

Die meisten Fälle von Pityriasis (Tinea) versicolor und seborrhoischer Dermatitis, wobei Pityriasis capitis die mildeste Manifestation ist, sprechen ebenfalls leicht auf eine topische Behandlung an. Da der verursachende Hefepilz Malassezia furfur Teil der normalen Hautflora ist, ist oft eine prophylaktische Behandlung notwendig, um Rezidive zu vermeiden.

Die Hauptindikationen für den Einsatz von oralen Antimykotika sind Fälle, in denen die topische Behandlung versagt hat:

• Pityriasis versicolor, wenn die Läsionen besonders ausgedehnt und resistent gegen eine topische Behandlung sind
• Candidiasis, wenn die Läsionen besonders ausgedehnt und resistent gegen eine topische Behandlung sind
• Vaginale Candidiasis, die nach topischer Therapie ausreichend lästig und rezidivierend ist
• Candidiasis der Nägel

Wie sollte die Entscheidung zur Behandlung bestätigt werden?
Wenn eine orale Therapie in Erwägung gezogen wird, muss zwingend bestätigt werden, dass eine Dermatophyten- oder Hefepilzinfektion vorliegt, entweder durch Mikroskopie oder Kultur.

Nachteile topischer Medikamente
Obwohl topische Medikamente eine sofortige Reduktion der Infektiosität bewirken können, frei von systemischen Nebenwirkungen sind und relativ kostengünstig sind, haben sie einige Nachteile. Lokale Reizungen sind die häufigste unerwünschte Wirkung und sind leicht reversibel.

Es gibt große Probleme mit der Compliance, da der Patient Schwierigkeiten hat, die Behandlung fortzusetzen oder zu wissen, wo er die Creme auftragen soll, wenn die Entzündungszeichen abgeklungen sind. In der Praxis müssten die meisten topischen Medikamente noch einige Zeit nach dem Verschwinden der Symptome und sichtbaren Anzeichen fortgesetzt werden. Topische Medikamente können in bestimmten Bereichen schwierig anzuwenden sein, z. B. an den Haaren und Nägeln und in einigen empfindlicheren Bereichen wie der Vagina, der Leiste oder der Geburtsspalte.

Vor- und Nachteile systemischer Medikamente
Die Vorteile der systemischen Therapie liegen im Wesentlichen in der verbesserten Compliance, insbesondere in Bereichen, in denen die Behandlungszeiten mit topischen Medikamenten lang sein müssten, wie z. B. am Fuß. Weitere Vorteile sind die Möglichkeit, mehrere Körperregionen gleichzeitig zu behandeln und Bereiche, die nicht offensichtlich infiziert sind.

Die Nachteile sind vor allem die möglichen unerwünschten Wirkungen. Es gibt auch Kostenüberlegungen, besonders bei den neueren systemischen Antimykotika.

Orale Antimykotika

Griseofulvin
Dies ist ein orales Fungistatikum, das aus einer Reihe von Penicillium-Arten gewonnen wird. Es hemmt die Zellteilung und die Nukleinsäuresynthese bei Pilzen. Griseofulvin ist aktiv gegen Dermatophyten, hat aber keine Wirkung gegen Hefen oder andere Pilze. Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 500 mg/Tag, und es ist auch eine Ultra-Mikroformulierung von 330 mg/Tag erhältlich (es sollten nicht weniger als 10 mg/kg gegeben werden). Bei der Behandlung von Nagelinfektionen werden jedoch häufig höhere Dosen von 1000 mg/Tag verabreicht. Die Dosis für Kinder unter 25 kg liegt bei 10 mg/kg und für Kinder über 25 kg bei 250-500 mg täglich. Es wird am besten mit Nahrung eingenommen, um die Absorption zu erleichtern. Die Dauer der Therapie variiert von Patient zu Patient und hängt von der Stelle und dem Schweregrad der Infektion ab, wobei 4-6 Wochen für Haut- und Haarinfektionen und 12 Monate für Nagelinfektionen erforderlich sind. Rückfälle sind häufig, besonders bei Nägeln, wo zwischen 40-70 % der Patienten die Behandlung abbrechen.

Griseofulvin wird in der Regel gut vertragen. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen und, seltener, Urtikaria, Durchfall und Photosensitivität. Das Medikament sollte während der Schwangerschaft und bei Patienten mit Lebererkrankungen vermieden werden. Griseofulvin kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin vermindern und die gleichzeitige Gabe von Phenobarbiton kann die Bioverfügbarkeit von Griseofulvin verringern. Griseofulvin kann auch mit Alkohol interagieren und eine Disulfiram-artige Reaktion hervorrufen. Daher stellt Alkohol bei vielen Patienten eine Kontraindikation für die Anwendung dar.

Ketoconazol
Ketoconazol ist eine orale oder topische synthetische Dioxolan-Imidazol-Verbindung, die in die Biosynthese von Ergosterol eingreift, was zu Veränderungen in bestimmten membranassoziierten Zellfunktionen führt. Es hat eine hohe Affinität zu Keratin und ein breites Wirkungsspektrum, das sowohl Dermatophyten als auch Hefen einschließt. Das Risiko einer Hepatitis, wenn auch selten (1 von 10 000 bis 1 von 15 000 behandelten Patienten mit einer mittleren Wirkdauer von einem Monat), macht Ketoconazol zur zweiten Wahl bei Dermatophyten-Infektionen. Ketoconazol hat sich jedoch zum Mittel der Wahl bei der Behandlung von Malassezia-Infektionen entwickelt und ist eine wichtige Ergänzung bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit Fluconazol-resistenten Candida-Infektionen.

Ketoconazol wird nach topischer Anwendung nicht systemisch resorbiert, wird aber oral unter sauren Bedingungen gut aufgenommen. Es wird bei Patienten mit Achlorhydrie und bei Einnahme von Antazida oder H2-Rezeptor-Antagonisten schlecht resorbiert. Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 200-400 mg/Tag, abhängig von der zu behandelnden Infektion. Bei Kindern kann eine Dosis von 3 mg/kg verwendet werden. Die Dauer der Behandlung hängt auch von der Art der Infektion ab.

Bei Patienten, die länger als 30 Tage behandelt werden, muss die Leberfunktion überwacht werden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Übelkeit, Anorexie und Erbrechen, die bei etwa 20 % der Patienten auftreten. Der adrenale oder testikuläre Steroidmetabolismus kann beeinträchtigt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol mit Terfenadin oder Astemizol wurde mit potenziell tödlichen Herzrhythmusstörungen in Verbindung gebracht. Ketoconazol verstärkt auch die Wirkung von Warfarin, oralen Hypoglykämika und Phenytoin.

Fluconazol
Fluconazol ist eine orale synthetische Bis-Triazol-Verbindung, die den Cytochrom P450-abhängigen 14 alpha-Demethylierungsschritt bei der Bildung von Ergosterol hemmt. Dies führt zu Veränderungen in einer Reihe von membranassoziierten Zellfunktionen. Fluconazol hat ein breites Wirkungsspektrum, das sowohl Dermatophyten als auch Hefepilze umfasst. Das Medikament ist besonders wirksam bei der Behandlung von mukosalen und kutanen Formen der Candidiasis. Es ist derzeit das Medikament der Wahl zur Kontrolle der oropharyngealen Candidose bei AIDS-Patienten.

Die Absorption von Fluconazol ist nicht abhängig von sauren Bedingungen und wird auch nicht durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die üblichen Dosen für Erwachsene liegen zwischen 100 und 400 mg/Tag, abhängig vom Immunstatus des Patienten, dem infizierenden Organismus und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Bei den meisten mukokutanen Erkrankungen bei immunkompetenten Patienten beträgt die empfohlene Erwachsenendosis 150 mg/Woche für 4 Wochen. Die vaginale Candidose spricht in der Regel auf eine Einzeldosis von 150 mg an.

Fluconazol wird im Allgemeinen gut vertragen, wobei bei einigen wenigen Patienten geringe Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Im Gegensatz zu Ketoconazol und Itraconazol hat Fluconazol nur wenige signifikante Arzneimittelinteraktionen. Allerdings können die Wirkungen von Warfarin, oralen Hypoglykämika, Phenytoin und Theophyllin durch Fluconazol verstärkt werden, wenn es in Dosen von 200 mg/Tag oder höher verabreicht wird.

Itraconazol
Dies ist eine orale synthetische Dioxolan-Triazol-Verbindung, die in ähnlicher Weise wie Fluconazol wirkt. Es hat ein breites Wirkungsspektrum, das sowohl Dermatophyten als auch Hefepilze einschließt. Itraconazol kann zur Behandlung verschiedener Hautinfektionen eingesetzt werden, darunter Dermatophytose, Pityriasis versicolor und orale und vaginale Formen der Candidiasis.

Die Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt wird verbessert, wenn das Medikament mit der Nahrung oder unter sauren Bedingungen verabreicht wird. Die übliche Dosis für Erwachsene bei kutanen Infektionen beträgt 100-200 mg/Tag, abhängig von der zu behandelnden Infektion.

Itraconazol wird im Allgemeinen gut vertragen, wobei bei einigen wenigen Patienten geringfügige unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerzen und Bauchschmerzen berichtet wurden. Die Itraconazol-Konzentrationen sind nach gleichzeitiger Gabe von Phenytoin, Rifampicin, Antazida und H2-Antagonisten reduziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Terfenadin oder Astemizol mit Itraconazol ist kontraindiziert und die Wirkung von Warfarin, oralen Hypoglykämika, Phenytoin und Digoxin kann verstärkt werden.

Tabelle 1 Orale Behandlungsmöglichkeiten bei kutanen Pilzinfektionen (Im Allgemeinen, sind die Behandlungsoptionen in der Reihenfolge der derzeit akzeptierten Kosteneffektivität aufgelistet, obwohl in einigen Fällen die als Alternativen aufgelisteten genauso effektiv oder effektiver im Hinblick auf das Behandlungsergebnis sein können.)
Infektion	empfohlen	Alternative
Tinea unguium (Onychomykose)	Terbinafin 250 mg/Tag – 6 Wochen für Fingernägel, 12 Wochen für Zehennägel	Itraconazol 200 mg/Tag/3-5 Monate oder 400 mg/Tag für eine Woche pro Monat für 3 aufeinanderfolgende Monate. Griseofulvin 500-1000 mg/Tag bis zur Heilung (ca. 12 Monate)
Tinea capitis	Griseofulvin 500 mg/Tag (nicht weniger als 10 mg/kg/Tag) bis zur Heilung (4-6 Wochen)	Terbinafin 250 mg/Tag/4 Wochen, Itraconazol 100 mg/Tag/4 Wochen
Tinea corporis	Griseofulvin 500 mg/Tag bis zur Heilung (4-6 Wochen), oft kombiniert mit einem topischen Imidazolmittel	Terbinafin 250 mg/Tag/2-4 Wochen, Itraconazol 100 mg/Tag/15 Tage, Fluconazol 150 mg/Woche für 4 Wochen
Tinea cruris	Griseofulvin 500 mg/Tag bis zur Heilung (4-6 Wochen)	Terbinafin 250 mg/Tag/2-4 Wochen, Itraconazol 100 mg/Tag/15 Tage, Fluconazol 150 mg/Woche für 4 Wochen
Tinea pedis	Griseofulvin 500 mg/Tag bis zur Heilung (4-6 Wochen)	Terbinafin 250 mg/Tag/2-6 Wochen, Itraconazol 100 mg/Tag/4 Wochen, Fluconazol 150 mg/Woche für 4 Wochen
Chronische und/oder ausgedehnte, nicht ansprechende Tinea	Terbinafin 250 mg/Tag für 4-6 Wochen	Itraconazol 200 mg/Tag/4-6 Wochen Griseofulvin 500-1000 mg/Tag bis zur Heilung (3-6 Monate)
Chronische oder schwere Pityriasis versicolor oder Pityriasis capitis	Ketoconazol 400 mg Einzeldosis bei NichtansprechenAnsprechen oder 200 mg/Tag für 5-10 Tage	Itraconazol 200 mg/Tag/5-7 Tage, Fluconazol 400 mg/Einzeldosis, oder 150 mg/Woche für 4 Wochen
Chronische/rezidivierende mukokutane Candidose	Fluconazol 150 mg/Woche für 4 Wochen	Itraconazol 200 mg/Tag/5-7 Tage, Ketoconazol 200 mg/Tag/5-10 Tage
Wiederkehrende vaginale Candidose	Fluconazol 150 mg Einzeldosis	Itraconazol 400 mg Einzeldosis (zwei 200 mg Dosen im Abstand von 8 Stunden)
Candidiasis des Nagels	Itraconazol 200 mg/Tag für 3-5 Monate oder 400 mg/Tag für eine Woche pro Monat für 3 aufeinanderfolgende Monate	Fluconazol 150 mg/Woche für 10-12 Monate
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Terbinafin
Dies ist eine orale oder topische synthetische Allylaminverbindung, die die Wirkung der Squalen-Epoxidase hemmt, ein entscheidendes Enzym bei der Bildung von Ergosterol, was zur Zerstörung der Membran und zum Zelltod führt. Es ist ein pilztötendes Mittel mit einem begrenzten klinischen Wirkungsspektrum, hauptsächlich gegen Dermatophyten. Orales Terbinafin ist zum Mittel der Wahl bei Dermatophytose der Nägel geworden. Es ist auch das Mittel der Wahl bei Dermatophytose der Haut und/oder der Kopfhaut, wenn Griseofulvin versagt hat oder kontraindiziert ist.

Das Mittel wird gut resorbiert und ist stark lipophil, es konzentriert sich in der Dermis, Epidermis und im Fettgewebe. Terbinafin wird von der Leber metabolisiert und die inaktiven Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden. Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 250 mg/Tag, wobei die Dauer der Behandlung von der Lokalisation und dem Ausmaß der Infektion abhängt und von zwei Wochen bei interdigitaler Tinea pedis, 4-6 Wochen bei ausgedehnter oder chronischer, nicht ansprechender Dermatophytose der Haut und/oder Kopfhaut bis zu 12 Wochen bei Nägeln reicht.

Terbinafin wird im Allgemeinen gut vertragen, wobei die häufigsten unerwünschten Wirkungen Übelkeit und Bauchschmerzen sowie allergische Hautreaktionen sind, die jedoch oft leicht und vorübergehend sind. Über Geschmacksstörungen und hepatische Toxizität wurde ebenfalls berichtet.

Welche Medikamente sollten wann eingesetzt werden?
Die oralen Behandlungsmöglichkeiten für Erwachsene mit oberflächlichen Pilzinfektionen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Schlussfolgerung
Die Behandlung von kutanen Pilzinfektionen kann aus einer Reihe von Gründen, die mit der Stelle, dem Wirt und dem eindringenden Organismus zusammenhängen, eine systemische Behandlung erfordern. Es gibt jetzt eine große Auswahl an therapeutischen Optionen, die im Großen und Ganzen sicher und wirksam sind.

Weitere Literatur
Balfour JA, Faulds D. Terbinafine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial mycoses. Drugs 1992;43:259-84.

Elewski BE. Cutaneous fungal infections. Topics Clin Dermatol 1992. (unbestätigt)
Grant SM, Clissold SP. Itraconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in superficial and systemic mycoses. Drugs 1989;37:310-44.
Grant SM, Clissold SP. Fluconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs 1990;39:877-916.
McGrath J, Murphy GM. Die Kontrolle von seborrhoischer Dermatitis und Schuppen durch antipityrosporale Medikamente. Drugs 1991;41:178-84.