Dysfunkcja gruczołu szyszynki w chorobie Alzheimera: związek z osią immunologiczno-krzyżową, zaburzeniami snu i neurogenezą

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną i charakteryzuje się postępującą utratą funkcji pamięci i innymi objawami neurobehawioralnymi. Opisano patologiczne cechy charakterystyczne AD, w tym pozakomórkowe blaszki starcze, które składają się głównie z β-amyloidu (Aβ) oraz wewnątrzkomórkowe splątki neurofibrylarne (NFT). Aktualne badania donoszą, że obecnie na świecie żyje ponad 47 milionów chorych na AD i przewiduje się, że do 2050 roku liczba ta potroi się i osiągnie prawie 150 milionów. Rozwojowi AD towarzyszą zmiany czynników związanych ze stylem życia, takich jak zaburzenia snu. W przeciwieństwie do innych chorób neurodegeneracyjnych, pacjenci z AD wykazują zaburzenia snu już we wczesnej fazie. Wiele badań sugeruje, że zaburzenia snu w AD są ważnym wskaźnikiem diagnostycznym pozwalającym przewidzieć postęp AD. Ze względu na te dowody, związek między dysfunkcją szyszynki i neuropatologii AD pojawia się jako nowa koncepcja w zrozumieniu patologii AD, i sugeruje, że rytmy okołodobowe, które kontrolują zaburzenia snu są regulowane przez szyszynkę .

Szynszynka jest narządem okalającym, który pochodzi z embrionalnego przodomózgowia, i jest główną częścią podwzgórza, wraz z jądrami habenularnymi . Szyszynka została zgłoszona do wydzielania melatoniny i bezpośrednio kontrolować rytmy okołodobowe u ludzi . Melatonina jest głównym hormonem produkowanym przez szyszynkę i wiadomo, że bierze udział w obronie antyoksydacyjnej, odpowiedzi immunologicznej, efektów neuroprotekcyjnych, efektów anty-amyloidowych i aktywności anty-apoptotycznej. Ostatnio badania wykazały niższy poziom melatoniny w AD i zauważyły, że zmniejszone wydzielanie melatoniny wyzwala zaburzenia poznawcze. Zdolność wydzielnicza szyszynki jest wprost proporcjonalna do objętości miąższu szyszynki i jej funkcji. Zwapnienie szyszynki, określane również jako „piasek mózgu”, jest spowodowane odkładaniem się hydroksyapatytu w szyszynce. W niektórych badaniach odnotowano zmniejszoną objętość szyszynki i stwierdzono zwapnienie w AZS. Mimo, że związek pomiędzy funkcjonowaniem szyszynki a neuropatologią choroby Alzheimera był wyraźnie zaznaczony w różnych badaniach, znaczenie tego zjawiska zostało podkreślone dopiero w ostatnich latach.

Przegląd najnowszych dowodów na to, że dysfunkcja szyszynki, poprzez zmniejszenie objętości szyszynki i zwapnienie szyszynki, jest zaangażowana w patogenezę choroby Alzheimera.

Dysfunkcja szyszynki w chorobie Alzheimera

Szynszynka jest organem endokrynnym zlokalizowanym w ludzkim mózgu i występuje w różnych wagach i rozmiarach u różnych osób. W wielu badaniach wykazano, że na morfologię i funkcję szyszynki wpływają różne warunki fizjologiczne. Ogólnie rzecz biorąc, szyszynka została zgłoszona do syntezy i wydzielania melatoniny jako hormonu neuroendokrynnego, który może regulować rytmy okołodobowe u ludzi. W celu wytworzenia melatoniny, transkrypcja N-acetylotransferazy aralkiloaminowej (Aanat) i fosforylacja AANAT są codziennie kontrolowane przez szyszynkę, a jej aktywność jest modulowana przez zmiany sezonowe fotoperiodu. Ponadto, fosforylacja AANAT przez kinazę białkową A (PKA) odbywa się w wyniku stymulacji pinealocytów i ostatecznie przyczynia się do produkcji melatoniny. Szyszynka składa się głównie z pinealocytów, kilku mikroglejów i astrocytów. Część szyszynki jest wyeksponowana do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w trzeciej komorze. Duża liczba kanalików szyszynki otwiera się bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego trzeciej komory, co powoduje wysoki poziom melatoniny w płynie mózgowo-rdzeniowym trzeciej komory.

Produkcja melatoniny jest bezpośrednio kontrolowana przez wewnętrzny zegar okołodobowy, który znajduje się w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN) i jest znany również jako „rozrusznik”. W SCN zidentyfikowano receptory błonowe dla melatoniny, a szlaki transdukcji sygnału poprzez receptory melatoninowe 1 i 2 (MT1 i MT2) zwiększają ekspresję genów zegara, w tym okresowego regulatora okołodobowego 1 (Per1). Zatem działanie melatoniny poprzez receptory melatoninowe przyczynia się do powstawania rytmów okołodobowych. Objętość szyszynki jest skorelowana z funkcją szyszynki, ponieważ pinealocyty, które produkują melatoninę, głównie składają się na szyszynkę. W jednym z badań wykazano, że objętość szyszynki jest również znacznie zmniejszona u pacjentów z bezsennością i zauważono, że mniejsza objętość szyszynki przyczynia się do zaburzeń snu .

W grupie pacjentów z AD poziom melatoniny w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy krwi był obniżony w porównaniu z osobami zdrowymi, a obniżony poziom melatoniny ostatecznie prowadzi do zaburzeń rytmu dobowego. Niektóre badania wykazały, że obniżony poziom melatoniny w mózgu chorych na AD przyczynia się do pogorszenia funkcji poznawczych u chorych na AD, a także jest związany z objętością szyszynki. Co więcej, ekspresja receptora melatoniny, takiego jak MT2, była zmniejszona w hipokampie pacjentów z AD. Stwierdzono obniżenie poziomu melatoniny w porównaniu z osobami zdrowymi, a także nieprawidłową wielkość szyszynki u chorych na AD. Jak wspomniano, obniżenie poziomu melatoniny jest istotną cechą u chorych na AZS. Niektórzy badacze donoszą o pewnych działaniach melatoniny w AZS. W AD, melatonina może skutecznie hamować hiperfosforylację tau i zmniejszać poziom wydzielanego z neuronów rozpuszczalnego białka prekursorowego amyloidu beta (APP). Podawanie melatoniny zmniejszało wytwarzanie i odkładanie się Aβ u myszy z AD. Ponadto, melatonina tłumiła indukowane przez nadtlenoazotyn hamowanie transportu choliny w białkach neuronalnych z synaptosomów i pęcherzyków synaptycznych. W chorobie Alzheimera melatonina hamowała odkładanie się blaszek Aβ, które wywołują reakcje prozapalne i stres oksydacyjny w mózgu, powodując upośledzenie funkcji poznawczych. Dlatego działanie melatoniny może być krytyczne dla poprawy neuropatogenezy w AD w oparciu o wyniki badań górnych.

Mimo że melatonina jest wydzielana w szyszynce, ilość melatoniny syntetyzowanej przez narządy pozakręgowe była większa niż ilość melatoniny wydzielanej przez szyszynkę. Jednak melatonina syntetyzowana przez narządy pozakręgowe nie mogła zastąpić funkcji melatoniny produkowanej przez szyszynkę, takich jak regulacja rytmów okołodobowych, neuroprotekcja i reakcje przeciwzapalne. Dlatego też melatonina produkowana przez szyszynkę jest ważna i niezastąpiona w hamowaniu neuropatogenezy w mózgach chorych na AD. W odniesieniu do wcześniejszych konsekwencji, dysfunkcja szyszynki na neuropatologię jest ważną kwestią do zbadania w mózgu AD.

Wapnienie szyszynki to odkładanie się wapnia w szyszynce, które od dawna jest opisywane u ludzi. Występowanie zwapnienia szyszynki zależy od czynników środowiskowych, takich jak ekspozycja na światło słoneczne, i prowadzi do zmniejszenia produkcji melatoniny. Zwapnienie szyszynki występuje, gdy złogi wapienne tworzą się w tkance łącznej zrębu szyszynki i jest ono podobne do zwapnień obserwowanych w przecince nerwu wzrokowego i splocie naczyniówkowym. W przeciwieństwie do kamieni nerkowych, głównym składnikiem zwapnień szyszynki jest hydroksyapatyt, a stosunek Ca/P molowy w zwapnieniach szyszynki jest podobny do tego, jaki występuje w szkliwie i zębinie zębów. Zmiany morfologiczne związane ze zwapnieniem szyszynki obejmują zmiany w produkcji melatoniny, ze względu na zmniejszenie funkcji w miąższu szyszynki, a skutkuje zmniejszeniem objętości szyszynki, zmniejszenie produkcji melatoniny u ludzi, i zmienione wzorce snu . W kilku badaniach donoszono, że zwapnienie szyszynki i torbiele szyszynki wywołują poważne zaburzenia snu poprzez zakłócenie wydzielania melatoniny w szyszynce. W badaniach klinicznych, pacjenci z pierwotną bezsennością wykazywali obniżony poziom melatoniny w osoczu w ciągu dnia .

Według niektórych badań, zwapnienie szyszynki przyczynia się do zmniejszenia produkcji melatoniny u ludzi, co jest bezpośrednio związane z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD . Wcześniejsze badania wykazały, że obniżenie poziomu melatoniny w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy prowadzi do nasilenia neuropatologii choroby Alzheimera. W AD, zmniejszony rozmiar szyszynki, dysfunkcja szyszynki i zwapnienie szyszynki zostały zgłoszone, a obniżone poziomy melatoniny zostały wykryte w surowicy i moczu. W niedawnym badaniu tomografii komputerowej wyraźnie zaobserwowano zwapnienie szyszynki u pacjentów z AD .

W nawiązaniu do tych obserwacji, dysfunkcja szyszynki zmniejsza produkcję melatoniny i ostatecznie przyczynia się do różnych neuropatologii AD (ryc. 1a). Jednak szczegółowe mechanizmy zwapnienia szyszynki i dysfunkcji szyszynki w AD nie są jeszcze w pełni poznane. Mechanizm związany z dysfunkcją szyszynki w chorobie Alzheimera powinien być zbadany w celu znalezienia rozwiązania terapeutycznego, ponieważ dysfunkcja szyszynki jest silnie związana z patologią choroby.

Zaburzenia osi immunologicznej szyszynka przez dysfunkcję szyszynki i AD

Szynszynka, jako część narządu okrężnego, wchodzi w interakcje z różnymi cząsteczkami obecnymi we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Mediatory zapalne, takie jak cytokiny, regulują funkcję szyszynki, prowadząc do supresji (tj. wydzielania cytokin prozapalnych) lub nasilenia (tj. wydzielania glikokortykoidów) syntezy melatoniny. Melatonina, pochodna serotoniny (5-HT), jest syntetyzowana w sposób rytmiczny przez szyszynkę. Melatonina działa jako antyoksydant chroniący komórki i pełni funkcje chronobiotyczne. Ponadto melatonina jest ważnym zmiataczem wolnych rodników, który hamuje szkodliwą aktywność oksydacyjną i przyczynia się do kontroli stanu redoks komórek.

Wywołana zewnątrzwydzielnicza synteza melatoniny nie przyczynia się do rytmów dobowych szyszynki. Synteza zewnątrzwydzielnicza melatoniny jest odpowiedzialna za krążenie melatoniny produkowanej endokrynnie i parakrynnie. Kilka neurotransmiterów, w tym glutaminian, acetylocholina, wazoaktywny peptyd jelitowy, substancja P i przysadkowy peptyd aktywujący cyklazę adenylanową, jest związanych z bezpośrednią ośrodkową modulacją procesu syntezy melatoniny. Melatonina syntetyzowana w przewodzie pokarmowym w sposób nierytmiczny pełni rolę ochronną w błonie śluzowej żołądka przed warunkami stresowymi.

W odniesieniu do jednego z badań stwierdzono, że regulacyjna rola melatoniny przyczynia się do immunologicznej odpowiedzi obronnej. Ponadto wyraźnie wykazano, że synteza melatoniny przez tkanki pozakostne jest związana z reakcjami obronnymi, takimi jak aktywacja komórek wielojądrowych i jednojądrowych we krwi, otrzewnej i siarze. Komórki immunokompetentne, takie jak fagocyty, są aktywowane do produkcji melatoniny po bodźcach urazowych . Aktywowane komórki jednojądrowe i wielojądrowe syntetyzują melatoninę, a następnie przyczyniają się do procesu zdrowienia poprzez tłumienie stresu oksydacyjnego i zwiększanie aktywności fagocytarnej makrofagów. Podsumowując, komórki odpornościowe mogą produkować melatoninę we krwi, a ta z kolei może regulować odpowiedzi immunologiczne przeciwko warunkom stresowym.

Wewnętrzne odpowiedzi immunologiczne wymagają rekrutacji leukocytów do miejsca uszkodzenia. Co więcej, utrzymanie krążących leukocytów i zakończenie migracji podczas rozwiązywania odpowiedzi immunologicznej jest ważnym procesem. Melatonina przyczynia się do regulacji migracji leukocytów do miejsc urazu. Dlatego też melatonina jest w stanie kontrolować odpowiedź immunologiczną poprzez hamowanie aktywacji sygnalizacji zapalnej oraz regulację proliferacji i aktywacji komórek immunologicznie kompetentnych. Ostatnie badania donoszą, że melatonina syntetyzowana przez makrofagi i mikroglej może tłumić ich aktywność immunologiczną i zwiększać ich zdolność fagocytowania, cechy związane z przeciwzapalnym, M2-podobnym fenotypem. Jak wspomniano, melatonina może być ważnym mediatorem przeciwzapalnym w odpowiedzi zapalnej i działaniach immunologicznych.

Co więcej, melatonina hamuje aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) jako kluczowego czynnika transkrypcyjnego, który pośredniczy w odpowiedzi zapalnej. W ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), NF-κB jest związany zarówno z wrodzoną, jak i nabytą odpowiedzią immunologiczną i jest niezbędny do przeżycia neuronów. NF-κB moduluje wzrost neuronów, określa los komórek, tworzenie obwodów i homeostazę tkanki mózgowej. W szyszynce, NF-κB jest translokowany do jądra komórek w ciągu dnia. Nocna produkcja melatoniny jest regulowana przez kilka cytokin, które zakłócają szlak NF-κB. Melatonina hamuje aktywację NF-κB w makrofagach, komórkach T i komórkach neuronalnych.

Dodatkowo, niektóre badania wykazały, że melatonina odgrywa rolę przeciwzapalną, która jest pośredniczona przez hamowanie translokacji jądrowej NF-κB. Melatonina zwiększa aktywność fagocytarną komórek jednojądrzastych oraz ekspresję interleukiny 2 (IL-2) poprzez receptory błonowe MT1 i MT2. Biorąc pod uwagę jedno badanie, promotor genu, który koduje AANAT zawiera sekwencje κB. Aktualne badanie wykazało, że oś immunologiczno-krzyżowa reguluje czas migracji leukocytów i zmienia fenotyp monocytów poprzez szlak NF-κB. Wiadomo, że mechanizmy syntezy melatoniny w szyszynce szczura są związane z aktywacją AANAT poprzez regulację pCREB oraz aktywację NF-κB. Istnieją badania dowodzące, że czynnik transkrypcyjny NF-κB może modulować fosforylację CREB w mechanizmie komórkowym. Zgodnie z tymi dowodami, aktywacja NF-kB w pinealocytach przez komórki immunologiczne w mózgu AD skutkuje aktywacją genu Aanat, prowadząc do produkcji melatoniny (ryc. 1b).

Melatonina zmniejsza toczenie się i przyleganie leukocytów i neutrofili do warstwy śródbłonka, zmniejszając przepuszczalność naczyń. Melatonina jest znana z hamowania aktywacji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu w naczyniach krwionośnych, a następnie zmniejsza zapalenie naczyń. Przyczepność neutrofili do komórek śródbłonka odwrotnie koreluje ze stężeniem melatoniny we krwi. Komórki śródbłonka zmniejszały ekspresję cząsteczek adhezyjnych, w tym cząsteczki adhezji komórek śródbłonka płytkowego-1 (PECAM-1) i cząsteczki adhezji komórek międzykomórkowych-1 (ICAM-1), gdy stężenie melatoniny było zwiększone w nocy. W jednym z badań wykazano, że zmniejszona ekspresja białek prozapalnych i wzrost białek przeciwzapalnych, takich jak CD180, w komórkach śródbłonka była spowodowana zwiększoną produkcją melatoniny w nocy. W zakresie wzorca chronobiotycznego, melatonina ma również chrobiotyczne właściwości antyoksydacyjne i antyapoptotyczne. Dlatego melatonina może również kontrolować homeostazę naczyniową związaną z odpowiedzią immunologiczną.

Melatonina syntetyzowana zarówno przez szyszynkę, jak i gruczoły pozagruczołowe koordynuje ze sobą regulację cząsteczek immunologicznych, w tym wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMP), wzorców molekularnych związanych z niebezpieczeństwem (DAMP), toksycznych Aβ, białek szoku cieplnego i resztek tkankowych. Kilka badań opisało ten dwukierunkowy proces komunikacji między szyszynką a odpowiedzią immunologiczną jako „oś immunologiczno-szynowa” .

W AD, dysfunkcja szyszynki prowadzi do zmniejszonej produkcji melatoniny, co sugeruje, że produkcja melatoniny jest pozytywnie powiązana z promowaniem neuroprotekcji . Aktualne badanie wykazało, że Aβ wchodzi w interakcję z receptorem toll like (TLR) w szyszynce pacjentów z AD, a interakcja ta następnie wyzwala syntezę cytokin prozapalnych oraz hamuje ekspresję Aanat i syntezę melatoniny poprzez szlak NF-κB. Wzrost stężenia prozapalnej cytokiny – czynnika martwicy nowotworów (TNF), spowodowany zmniejszoną produkcją melatoniny, jest uważany za biomarker progresji choroby Alzheimera. W AZS, zwapnienie szyszynki prowadzi do zmniejszenia całkowitego wydalania melatoniny, a wynikający z tego deficyt melatoniny pogłębia postęp AZS .

W ostatecznym rozrachunku, produkcja melatoniny w komórkach układu odpornościowego jest organicznie związana z neuropatogenezą organicznie melatoniny wydzielanej z szyszynki. Podsumowując, dysfunkcja szyszynki wyzwala redukcję melatoniny i prowadzi do nasilenia stanu zapalnego, nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej i upośledzenia homeostazy naczyniowej, co wiąże się z neuropatologią w chorobie Alzheimera.

Zaburzenia snu przez dysfunkcję szyszynki i AZS

Wpływ snu u ludzi został uznany za korzystny w wielu aspektach, takich jak naprawa tkanek, poprawa konsolidacji pamięci i zachowanie integralności neuroimmunologiczno-endokrynologicznej. Sen jest istotnym zjawiskiem, które jest ogólnie podzielone na dwie fazy, sen z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM) i sen bez szybkich ruchów gałek ocznych (non-REM). Wiadomo, że sen REM jest ważny dla funkcji pamięci, neurogenezy i regulacji homeostazy bariery krew-mózg, podczas gdy sen non-REM wiąże się z uwalnianiem różnych hormonów i charakteryzuje się obniżonym ciśnieniem krwi.

Zaburzenia snu występują u 25-66% pacjentów z chorobą Alzheimera. Aktualne badania wykazały, że zaburzenia snu prowadzą do pogorszenia funkcji poznawczych i zwiększają ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera poprzez zwiększenie obciążenia Aβ. Wcześniejsze badania wykazały, że wzrost stanu zapalnego w mózgu przy przewlekłej deprywacji snu może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby neurodegeneracyjnej. Inne badania wykazały, że nasilenie stanu zapalnego wywołanego zaburzeniami snu powoduje pogorszenie funkcji poznawczych i sprzyja wystąpieniu choroby Alzheimera. Ponadto, jakość snu u pacjentów z AD pogarsza się wraz z postępem choroby. Związek między pogorszeniem funkcji poznawczych a obniżoną jakością snu odnotowano w modelach choroby Alzheimera ze zwiększonym odkładaniem się Aβ. W jednym z badań z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej mózgu (PET) wspomniano, że upośledzenie snu było związane ze zwiększonym ładunkiem Aβ u osób zdrowych. Ponadto w kilku badaniach stwierdzono, że niższa jakość snu była związana ze zwiększonym ładunkiem Aβ w normalnych mózgach.

W kilku badaniach sugerowano, że zaburzenia snu pogarszają patologię AD i zwiększają ryzyko rozwoju demencji. Ponadto w jednym z ostatnich badań wykazano, że zmniejszony wychwyt glukozy w podwzgórzu prowadzi do upośledzenia snu i może być stosowany jako biomarker CSF choroby Alzheimera. W innym badaniu wykazano, że transgeniczny model mysi AD z białkiem prekursorowym amyloidu/preseniliną 1 (APP/PS1) wykazywał znaczące nieprawidłowości podwzgórza przed utratą pamięci. W chorobie Alzheimera zaburzenia snu są związane z fizjologicznymi zmianami w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN) i szyszynce. Biorąc pod uwagę wcześniejsze doniesienia, zaburzenia snu są powszechnie obserwowane u pacjentów z AD i są uważane za silny czynnik wspomagający związany z nasilaniem się patologii AD.

Ostatnio w mózgach pacjentów z AD zaobserwowano obniżoną ilość melatoniny spowodowaną mniejszą objętością szyszynki, co pozwoliło ustalić związek pomiędzy mniejszą objętością szyszynki a zaburzeniami poznawczymi u pacjentów z AD. Kilka badań sugerowało, że zmniejszona objętość szyszynki powoduje bezsenność i jest istotnie związana z zaburzeniami snu w AD. Dlatego też dysfunkcja szyszynki poprzez zmniejszenie jej objętości przyczynia się bezpośrednio do deficytu snu u pacjentów z AD. W sumie, spadek wydzielania melatoniny spowodowany dysfunkcją szyszynki wywołuje bezsenność, zaburzenia snu i niską jakość snu, a ostatecznie prowadzi do utraty pamięci w AD.

Zaburzona neurogeneza przez dysfunkcję szyszynki i AD

Plastyczność neuronalna jest ważną cechą funkcjonowania mózgu, ponieważ ciągła adaptacja w zmieniających się warunkach jest niezbędna do zachowania homeostazy. Neurogeneza jest głównym składnikiem plastyczności w odpowiedzi na uszkodzenia OUN i występuje w miejscach urazu mózgu. Neuronalne komórki macierzyste (NSCs) są multipotencjalne i występują w strefie podkomorowej (SVZ) przodomózgowia oraz w strefie podwsierdziowej (SGZ) hipokampa. Neurogeneza w hipokampie jest ważna dla utrzymania i odzyskiwania funkcji poznawczych, co sugeruje, że obwód hipokampa wyjścia dendrytu gyrus do grzbietowej CA3, jest związany z kodowaniem czasu w nowych wspomnieniach .

Najnowsze badania donoszą, że melatonina przyczynia się do strukturalnej plastyczności w aksonach hipokampa dentate gyrus . Sądząc z niektórych badań, melatonina indukuje proliferację i przeżycie NSCs w śródmózgowiu i hipokampie. W kilku badaniach donoszono również, że melatonina promuje neurogenezę w hipokampie myszy C57BL/6. Zakładano również, że w działaniu melatoniny na NSCs pośredniczą czynniki neurotroficzne, takie jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) i czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego (glial cell-derived neurotrophic factor – GDNF). W skrócie, melatonina ma kardynalny wpływ na poprawę neurogenezy i plastyczności synaptycznej (ryc. 1c).

Ostatnie badania wykazały, że wzgórze, w tym szyszynka, pojawiło się jako miejsce goszczące taką neurogenną niszę. Szereg badań donosi, że podwzgórze ma zdolność do neurogenezy. Najnowsze badania sugerują, że proliferacja NSC i neurogeneza we wzgórzu są zwiększone, gdy długość dnia się zmniejsza. Stwierdzono, że neurogeneza podwzgórza jest bardziej aktywowana w zależności od długości dnia, a neurogeneza jest związana ze światłem dziennym i wydzielaniem melatoniny. Proliferacja NSC w SVZ była niezależna od pór roku i wykazano, że wpływ na nią ma zmniejszone wydzielanie melatoniny poprzez pinealektomię w zwierzęcych modelach AD.

W mózgach chorych na AD neurogeneza w obszarach hipokampa jest osłabiona w porównaniu z mózgami normalnymi. Zmniejszona neurogeneza i utrata neuronów została zaobserwowana w obszarach hipokampa i kory myszy z AD, a pozytywna korelacja między utratą pamięci a poziomem neurogenezy w AD została zgłoszona. Ponadto, upośledzona neurogeneza w zakręcie zębatym u myszy z AD została opisana przez zmniejszenie liczby komórek pozytywnych dla podwójnej kortyny, nowego markera neuronalnego. Neurogeneza jest upośledzona przez zmniejszone wydzielanie melatoniny w AD. Dlatego też dysfunkcja szyszynki jest związana z upośledzoną neurogenezą, co prowadzi do utraty pamięci w mózgu w AD.

Wreszcie, dysfunkcja szyszynki, która zmniejsza wydzielanie melatoniny, może być jednym z kluczowych czynników powodujących upośledzenie neurogenezy w AD. Znalezienie sposobu na poprawę dysfunkcji szyszynki może być kluczem do ominięcia upośledzonej neurogenezy w mózgu AD.