Gebärmutterkörperkarzinome, von denen die überwiegende Mehrheit Endometriumkarzinome sind, werden jedes Jahr bei etwa 47.130 Frauen in den USA diagnostiziert, was sie zur am häufigsten diagnostizierten Malignität des gynäkologischen Trakts und zur vierthäufigsten diagnostizierten Malignität bei Frauen insgesamt macht. Die überwiegende Mehrheit der Endometriumkarzinome ist vom endometrioiden Histotyp, ist bei der Präsentation im Uterus lokalisiert und hat entsprechend eine gute Prognose. Seröse Endometriumkarzinome (ESC), die auch als papillär-seröse Uteruskarzinome bezeichnet werden, machen etwa 10 % der Endometriumkarzinome aus und werden traditionell als klinisch aggressiver Histotyp angesehen, da sie für bis zu 40 % aller Todesfälle und Rezidive im Zusammenhang mit Endometriumkarzinomen verantwortlich sind. Auf klinischer Ebene hängt diese Aggressivität zumindest teilweise mit dem vergleichsweise höheren Stadium zusammen, in dem sich ESC-Patientinnen präsentieren. Zum Beispiel waren unter den Endometriumkarzinomen, die der International Federation of Gynecology and Obstetrics für den Zeitraum 1999-2001 gemeldet wurden, nur 1021 (13,9 %) der 7333 endometrioiden Karzinome in einem späten Stadium, verglichen mit 143 (41,3 %) von 346 ESCs . Mindestens 37 % der ESC-Fälle, die keine Invasion in den Uterus aufweisen, werden nach einer umfassenden chirurgischen Stadieneinteilung als Stadium III oder IV eingestuft, was die Bedeutung des letztgenannten Verfahrens bei der genauen Definition des Ausmaßes der Erkrankung bei Patienten mit diesem Krebs unterstreicht. Für Patientinnen, die nach dem chirurgischen Staging tatsächlich eine auf den Gebärmutterkörper begrenzte Erkrankung haben, und sicherlich für solche mit Stadium IA, nicht-myoinvasiver oder minimal-invasiver Erkrankung, sind die berichteten Ergebnisse gut bis ausgezeichnet, obwohl die optimale adjuvante Behandlung für diese Patientinnen eine Frage der Debatte bleibt. Bei Patienten im Stadium III oder IV sind die berichteten Ergebnisse im Allgemeinen schlecht, unabhängig von den adjuvanten Therapiemodalitäten. Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, die Krankheit in einem frühen Stadium abzufangen und möglicherweise einen ablativen Eingriff vor ihrer Entwicklung durchzuführen.
Das Konzept einer intraepithelialen, nicht-invasiven und möglicherweise präkanzerösen Phase der ESC ist seit fast zwei Jahrzehnten bekannt. Diese Läsion wurde variabel als „endometriales intraepitheliales Karzinom“ (EIC), „seröses EIC“, „uterines Oberflächenkarzinom“, „endometriales Karzinom in situ“ und „minimal seröses Karzinom“ bezeichnet. Diese Läsion ist durch die Besiedlung und Verdrängung des gutartigen Oberflächenendometriums und der Drüsen durch Zellen gekennzeichnet, die zytologisch mit dem serösen Karzinom identisch sind, ist häufig multifokal, wird in Verbindung mit bis zu 89 % der ESC-Fälle gesehen und wurde viele Jahre lang als Vorläuferläsion des ESC postuliert. Es ist jedoch seit langem bekannt, dass eine signifikante Untergruppe (bis zu zwei Drittel) von Patientinnen mit reinem serösem EIC (und keinem ESC nach herkömmlicher Definition) eine extrauterine Erkrankung mit der gleichen Morphologie, dem gleichen Immunphänotyp und den gleichen molekularen Merkmalen haben kann. Die spezifischen biologischen Eigenschaften von Karzinomen mit serösem Phänotyp (möglicherweise in Verbindung mit Veränderungen bei Zelladhäsionsmolekülen) verleihen ihnen die Fähigkeit zur Disseminierung, auch wenn morphologisch kein invasives Wachstum erkennbar ist. Daher hat die seröse EIC, obwohl sie ein nicht-invasiv erscheinendes Wachstumsmuster der ESC darstellt, in der Praxis die gleichen klinischen Implikationen wie letztere und kann nicht als präkanzeröse Läsion zum Zwecke der Prävention betrachtet werden. Diese Erkenntnis spiegelt sich in den Empfehlungen für das Patientenmanagement bei seröser EIC wider, die weitgehend die Empfehlungen für konventionelle ESC im Frühstadium widerspiegeln und eine totale Hysterektomie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie, pelvine und periaortale Lymphknotendissektionen, multiple peritoneale Biopsien und Omentektomie umfassen, wobei die Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie von den resultierenden Befunden abhängig ist.
Studien unserer Gruppe haben in den letzten zehn Jahren eine Läsion definiert, die wir als wahrscheinlichere Präkanzerose für die ESC ansehen und die wir als „Endometriumdrüsendysplasie“ (EmGD) bezeichnet haben. In einer Studie wurde diese Läsion in etwa der Hälfte (53 %) der „gutartigen“ Endometrien, die an die untersuchten konventionellen ESC-Fälle angrenzten, identifiziert, im Vergleich zu 1,7 % der endometrioiden Karzinome . Der typische EmGD-Fokus zeigt epitheliale Segmente (Oberflächenepithel oder isolierte Einzelzellen), die von Zellen mit Nukleomegalie ausgekleidet sind (2-4 mal ruhendes Endometrium, im Vergleich zu 4-5 mal bei serösem EIC), nennenswerte, aber unauffällige Nukleoli, variable Hyperchromasie, Verlust der nukleären Polarität und heben sich im Allgemeinen vom Hintergrund-Endometrium ab, in dem sie identifiziert werden. Sie sind bei bis zu 86 % der Patientinnen multifokal, aber jeder Fokus ist in der Regel kleiner als 1 mm. Wir haben kürzlich in einem maßgeblichen Übersichtsartikel die evidenzbasierte Grundlage für die Betrachtung von EmGD als Präkanzerose für ESC dargelegt . EmGD erfüllt die Kriterien des National Cancer Institute für eine präkanzeröse Läsion, die im Folgenden kurz zusammengefasst werden. Das erste Kriterium verlangt, dass sich die vermeintliche Krebsvorstufe von dem normalen Gewebe unterscheidet, aus dem sie entstanden ist. Wie oben dargelegt, erfüllt die EmGD dieses Kriterium. Das zweite Kriterium verlangt, dass die vermeintliche Krebsvorstufe einige, aber nicht alle molekularen und phänotypischen Eigenschaften der Krebsläsion aufweist. Wie wir an anderer Stelle beschrieben haben, ist die TP53-Mutationslast bei ESC (einschließlich seröser EIC) und EmGD deutlich höher als bei ersteren. Auf der morphologischen Ebene zeigt ESC/EIC per Definition eine größere Anaplasie als EmGD. Auf der phänotypischen Ebene zeigt das Insulin-like growth factor II mRNA-binding protein 3 (IMP3), ein Protein, das in ESC hoch exprimiert wird, ein signifikant niedrigeres Expressionsniveau in EmGD im Vergleich zu ESC . Das dritte Kriterium, das erfüllt sein muss, ist, dass, wenn eine Krebsvorstufe zu Krebs fortschreitet, der resultierende Krebs aus Zellen innerhalb der Krebsvorstufe entstehen muss. Unsere Analyse der TP53-Genmutationen (Exons 5-8) in 6 Uteri mit EmGD und ESC identifizierte mindestens eine identische Mutation in allen sechs . HUMARA-Assays haben auch identische Allelverluste in synchronen Läsionen von EmGD, seröser EIC und ESC in bis zu 75% der Fälle identifiziert . Das vierte Kriterium ist, dass es eine Methode gibt, mit der die präkanzeröse Läsion diagnostiziert werden kann (siehe diagnostische morphologische Merkmale oben). Das fünfte und letzte Kriterium ist, dass die präkanzeröse Läsion das Risiko für Krebs erhöht. Zu letzterem Punkt gibt es nur eine retrospektive Studie, in der die „gutartigen“ Biopsien, die der Diagnose ESC vorausgingen, erneut ausgewertet wurden und Läsionen, die die diagnostischen Kriterien für EmGD erfüllen, erneut analysiert wurden. Auf der Grundlage dieser Studie wurde geschätzt, dass die Diagnose von EmGD in einer Endometriumbiopsie ein bis zu 9-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ESC mit sich bringen kann, obwohl gerne eingeräumt wird, dass weitere Forschung erforderlich ist, um den natürlichen Verlauf der Läsion wirklich zu definieren. Basierend auf der Gesamtheit dieser klinisch-pathologischen Befunde ist die EmGD zum gegenwärtigen Zeitpunkt der wahrscheinlichste Kandidat für eine ESC.
Eine Vielzahl von molekularen Veränderungen wurde bei ESC beschrieben. Das primäre molekulare Ereignis betrifft Mutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen, das ein frühes Ereignis in der serösen Karzinogenese und ein häufiges, nahezu einheitliches Ereignis in der etablierten Malignität zu sein scheint. TP53-Genmutationen treten in 22,7 bis 96 % der ESC auf, und eine Überexpression des p53-Proteins wird in etwa 76 % bis 90 % gesehen. Es wurde festgestellt, dass morphologisch normale Endometriumzellen, die an ESC angrenzen, gelegentlich eine starke p53-Expression aufweisen, die immunhistochemisch bestimmt wurde, und diese Herde wurden als „p53-Signaturen“ bezeichnet. P53-Signaturen haben eine signifikant stärkere Assoziation mit serösen im Vergleich zu endometrioiden Karzinomen und weisen eine Häufigkeit der TP53-Genmutation auf, die mit EmGD vergleichbar ist, aber signifikant geringer als bei serösen EIC/ESC (38). Darüber hinaus zeigen vereinzelte Fälle identische TP53-Mutationen in allen 3 Läsionen (p53-Signaturen, EmGD, seröses EIC/ESC). Diese und andere Befunde bildeten die Grundlage für ein Modell der serösen Endometriumkarzinogenese, das wir kürzlich vorgeschlagen haben, in dem eine Abfolge von Läsionen durch die progressive Akkumulation molekularer Aberrationen auftritt: ruhendes Endometrium→ p53-Signaturen→EmGD→seröse EIC→ESC . Andere bemerkenswerte molekulare und phänotypische Aberrationen, die bei ESC beschrieben wurden, umfassen genetische Instabilität, die Hochregulierung von p16 und die wahrscheinliche Dysregulation sowohl des p16(INKA)/Cyclin D-CDK/pRb-E2F- als auch des ARF-MDM2-p53-Zellzyklusweges, HER2/neu-Amplifikation, PIK3CA-Mutationen, Überexpression von IMP3, EGFR, HMGA2 und Nrf2, Verlust der Expression von CD44 und der Östrogen- und Progesteronrezeptoren, Hinweise auf eine epitheliale zu mesenchymale Transformation und Veränderungen in der Expression von Zelladhäsionsmolekülen. Wie bereits erwähnt, scheinen TP53-Mutationen die zentralen und frühesten molekularen Ereignisse in der serösen Endometriumkarzinogenese zu sein.
Wie bei vielen Krebsarten kann eine signifikante Reduktion der Patientensterblichkeit durch die Diagnose und Behandlung der Krankheit in einem frühen Stadium erreicht werden, sobald sie sich entwickelt, oder durch die Verhinderung der Entwicklung der Krankheit von vornherein. Die genaue Diagnose und Behandlung der Vorläuferläsionen für ESC ist ein präventiver Ansatz, der letztendlich die Inzidenz und Mortalität dieser Krankheit reduzieren kann. Derzeit muss unabhängig davon, ob sich eine Patientin in der EmGD-, serösen EIC- oder ESC-Phase ihrer Erkrankung befindet, eine Endometriumbiopsie durchgeführt werden, in der Regel aufgrund der Vorstellung der Patientin mit abnormalen Uterusblutungen oder abnormalen Drüsenzellen, die im Pap-Abstrich gefunden werden. Leider gibt es derzeit keine nicht-invasiven Screening-Methoden, die sich für Endometriumkarzinome im Allgemeinen als wirksam erwiesen haben. Angesichts der zentralen Rolle, die TP53-Mutationen bei der serösen Endometriumkarzinogenese spielen, ist eine Möglichkeit, die wir derzeit evaluieren, die Nützlichkeit von Serum-Anti-p53-Antikörpern in diesem Setting. Bei Lungen- und Kopf-Hals-Karzinomen gibt es Berichte, die der Bestimmung dieser Antikörper nicht nur einen gewissen prognostischen Wert zuschreiben, sondern auch darauf hinweisen, dass Anti-p53-Antikörper in der subklinischen Phase der Krebsentwicklung gesehen werden können. Es wäre daher von großem Interesse zu untersuchen, wie früh anti-p53-Antikörper im Prozess der ESC-Entwicklung nachweisbar sind und ob ihre Messung das erforderliche Maß an Sensitivität und Spezifität für den klinischen Einsatz bietet, einschließlich der Stratifizierung von Patienten mit einer Biopsiediagnose von EmGD hinsichtlich ihres Risikos einer gleichzeitigen schwereren Läsion. Groß angelegte, multi-institutionelle Studien sind dringend erforderlich, um die Ergebnisse bei Patientinnen prospektiv zu definieren, bei denen in einer Endometriumbiopsie eine seröse Präkanzerose (oder eine Läsion, die verdächtig für eine Präkanzerose ist) diagnostiziert wird. Dann können evidenzbasierte Leitlinien für das Patientenmanagement formuliert und einheitlich angewendet werden. In der Zwischenzeit können wir nur hoffen, dass mit fortgesetzter Forschung und daraus resultierender Klärung dieser Fragen das Versprechen eines präventiven Ansatzes aus dem theoretischen Bereich in die Praxis übergeht.