PMC

Zelluläre Reaktionen auf Dutzende von Zytokinen und Wachstumsfaktoren werden durch den evolutionär konservierten Januskinase/Signal Transducers and Activators of Transcription (JAK/STAT)-Signalweg vermittelt (Abb. 1). Diese Reaktionen umfassen Proliferation, Differenzierung, Migration, Apoptose und Zellüberleben, abhängig vom Signal, Gewebe und zellulären Kontext. Der JAK/STAT-Signalweg ist für zahlreiche Entwicklungs- und homöostatische Prozesse essenziell, darunter die Hämatopoese, die Entwicklung von Immunzellen, die Aufrechterhaltung von Stammzellen, das Wachstum des Organismus und die Entwicklung der Brustdrüse (Ghoreschi et al. 2009).

Januskinasen (JAKs) wurden durch Sequenzvergleiche als eine einzigartige Klasse von Tyrosinkinasen identifiziert, die sowohl eine katalytische Domäne als auch eine zweite kinaseähnliche Domäne enthalten, die eine autoregulatorische Funktion hat, daher die Hommage an den zweigesichtigen römischen Gott. Sie wurden in leistungsfähigen somatischen Zellgen-Screens funktionell mit STATs und der Interferon-Signalisierung verbunden (Darnell et al. 1994; Schindler und Plumlee 2008). Die JAK/STAT-Kaskade gehört zu den einfachsten der konservierten metazoischen Signalwege. Die Bindung eines extrazellulären Liganden führt zur Aktivierung des Weges über Veränderungen an den Rezeptoren, die es den mit ihnen assoziierten intrazellulären JAKs erlauben, sich gegenseitig zu phosphorylieren. Trans-phosphorylierte JAKs phosphorylieren dann nachgeschaltete Substrate, darunter sowohl den Rezeptor als auch die STATs. Aktivierte STATs gelangen in den Zellkern und binden als Dimere oder als komplexere Oligomere an spezifische Enhancer-Sequenzen in Zielgenen und regulieren so deren Transkription (Abb. 2).

In Säugetieren gibt es vier Mitglieder der JAK-Familie und sieben STATs. Verschiedene JAKs und STATs werden je nach ihrer Gewebespezifität und den am Signalereignis beteiligten Rezeptoren rekrutiert (Schindler und Plumlee 2008). Bei Invertebraten wurde der JAK/STAT-Signalweg von Drosophila ausgiebig untersucht und umfasst nur einen JAK und einen STAT (Arbouzova und Zeidler 2006). Obwohl der kanonische JAK/STAT-Signalweg einfach und direkt ist, regulieren Komponenten des Weges oder werden von Mitgliedern anderer Signalwege reguliert, einschließlich derer, die die ERK-MAP-Kinase, PI-3-Kinase (PI3K) und andere involvieren. Darüber hinaus beeinflussen nicht-kanonische JAK- und STAT-Aktivitäten den globalen Transkriptionsstatus durch Modifikation der Chromatinstruktur (Li 2008; Dawson et al. 2009).

Menschliche JAK-Mutationen verursachen zahlreiche Krankheiten, darunter schwerer kombinierter Immundefekt, HyperIgE-Syndrom, bestimmte Leukämien, Polycythemia vera und andere myeloproliferative Störungen (Jatiani et al. 2010). Aufgrund der ursächlichen Rolle bei diesen Erkrankungen und ihrer zentralen Bedeutung für die Immunantwort sind JAKs zu attraktiven Targets für die Entwicklung von Therapeutika für eine Vielzahl von Erkrankungen des blutbildenden Systems und des Immunsystems geworden (Pesu et al. 2008; Haan et al. 2010). Aufgrund der Pleiotropie des JAK/STAT-Signalwegs werden Wirkstoffe gesucht, die selektiv bestimmte Familienmitglieder stören.