Kommentar
Die Harnkristalle bei diesem Patienten ähnelten nicht den Harnsäure- oder Cysteinkristallen und tatsächlich ähnelten sie auch nicht den üblicherweise gefundenen Harnkristallen. Die Literaturrecherche ergab, dass die Kristalle 2,8-DHA ähnelten, das bei den meisten Patienten mit unbehandeltem APRT-Mangel vorkommt. APRT-Mangel (OMIM: 614723) ist eine seltene, vererbte Störung des Purinstoffwechsels, die zu einer übermäßigen Ausscheidung von hochunlöslichen 2,8-DHA-Kristallen im Urin führt und Nierensteine, chronische Nierenerkrankungen und sogar Nierenerkrankungen im Endstadium verursacht. Die Diagnose wird durch eine verminderte APRT-Aktivität in Erythrozyten-Lysaten bestätigt. Der Serum-Harnsäurespiegel ist normal. Obwohl die Kristalle des Probanden 2,8-DHA ähnelten, war seine APRT-Enzymaktivität im Erythrozytenlysat mit 36 nmol/h/mgHB (Referenzbereich 17-32 nmol/h/mgHB) normal, was diese Diagnose ausschließt.
Die Befunde einer erhöhten Urinausscheidung von Xanthin und Hypoxanthin mit 203 mmol/mol Kreatinin (Cr) (Referenz <53mmol/mol Cr) bzw. 414 mmol/mol Cr (Referenz <49mmol/mol Cr), einer extrem niedrigen fraktionierten Ausscheidung von Harnsäure mit 0.25% (normal 7,28±2,9%) und die Hypourikämie bei unserem Patienten waren sehr suggestiv für eine Xanthinurie. Der Sulfocysteinspiegel im Urin war mit 7 Mikromol/g Cr normal (Referenzbereich <80micromol/g Cr), was einen Molybdän-Cofaktor-Mangel als Ursache der Xanthinurie ausschließt. Die genetische Untersuchung des Probanden ergab eine zuvor beschriebene heterozygote Mutation, T910M, im Exon 25 des Xanthin-Dehydrogenase (XDH)-Gens (c.2729C>T) und eine zweite, bisher nicht identifizierte, heterozygote Variante, R830C, im Exon 23 des XDH-Gens (c.2488C>T). Die asymptomatische Mutter des Probanden war heterozygot für die T910M-Mutation und sein asymptomatischer Vater war heterozygot für die R830C-Variante.
Das weitere Management unseres Patienten beinhaltete eine purinarme Diät zusätzlich zur Aufrechterhaltung der Hydratation, insbesondere angesichts einer akuten Erkrankung. Eineinhalb Jahre nach der Erstvorstellung ist das Körpergewicht auf die 27. Perzentile und die Körpergröße auf die 61. Perzentile gestiegen. Perzentil. Das Kind ist meist asymptomatisch, aber es werden immer noch Kristalle im ersten Morgenurin während akuter Krankheitsepisoden festgestellt. Die mikroskopische Untersuchung von Proben des ersten Morgenurins hat bei mehreren Gelegenheiten keine Kristalle während krankheitsfreier Perioden gezeigt. Die Urin-Xanthin- und Hypoxanthin-Kreatinin-Verhältnisse (mmol/mol) bleiben jedoch mit 731 bzw. 248 erhöht. Eine erneute Ultraschalluntersuchung der Nieren ist normal.
Hereditäre Xanthinurie ist eine autosomal rezessiv vererbte Störung des Purinstoffwechsels, die sich am häufigsten mit Urolithiasis und in seltenen Fällen mit Nierenversagen aufgrund einer Kristallnephropathie manifestiert. Die Störung wird durch Mutationen im XDH-Gen auf Chromosom 2p23 verursacht, die einen Mangel des XDH-Enzyms verursachen, das für den Abbau von Hypoxanthin und Xanthin zu Harnsäure verantwortlich ist. Der Mangel an XDH führt zu einer deutlich verminderten Produktion von Harnsäure und erhöhten Xanthin- und Hypoxanthinwerten im Plasma und Urin (Abbildung 2). Die hohe renale Clearance und die extreme Unlöslichkeit bei jedem physiologischen pH-Wert kann zur Ausfällung von Xanthin-Kristallen in den Nierentubuli führen, was zu Kristallurie, Hämaturie, Urorolithiasis und in schweren Fällen zu Nierenversagen führt. Säuglinge können zusätzlich mit FTT und Harnwegsinfektionen auftreten. Nierenmanifestationen können in jedem Alter auftreten, wobei mehr als 50 Prozent bei Kindern unter 10 Jahren vorkommen. Bei älteren Patienten kann die Ansammlung von Xanthin in extra-renalen Geweben zu Zwölffingerdarmgeschwüren, Myopathie oder Arthropathie führen. Etwa 20 Prozent der Patienten sollen asymptomatisch sein. Die Inzidenz scheint in mediterranen und nahöstlichen Populationen höher zu sein.
Cartoon des Purinstoffwechselweges. DNA: Desoxyribonukleinsäure; RNA: Ribonukleinsäure; XDH: Xanthin-Dehydrogenase.
Die Xanthinurie wird anhand des Enzymmangels in zwei Typen unterteilt. Bei Typ I (OMIM 278300) liegt ein isolierter Mangel an XDH vor, während bei Typ II (OMIM: 603592) zusätzlich ein Mangel des Enzyms Aldehydoxidase (AOX) vorliegt, das für den Metabolismus von Allopurinol verantwortlich ist. Die Diagnose wird durch den Nachweis von Kristallen, hohen Xanthin- und Hypoxanthinwerten im Urin, niedrigen Serumharnsäurewerten und niedrigem FeUA gestellt. Genetische Tests sind ebenfalls verfügbar. Bis heute sind sieben Mutationen, die Xanthinurie Typ 1 verursachen, in der Human Gene Mutation Database (HGMD®) beschrieben. Vier davon sind Nonsense- oder Missense-Mutationen, zwei sind kleine Deletionen und eine stellt eine kleine Insertion dar.
Die Xanthinurie kann auch mit einem Molybdän-Cofaktor-Mangel (OMIM: 252150) assoziiert sein, bei dem neben XDH und AOX auch die Sulfit-Oxidase (SO) inaktiv ist und durch eine schwere neurologische Beteiligung gekennzeichnet ist. Molybdän-Cofaktor ist essentiell für die Funktion der SO, XDH und AOX. Die Diagnose wird auf der Basis von Hypourikämie, erhöhten Xanthin- und S-Sulfocystein-Werten im Urin gestellt.
Hereditäre Xanthinurie wird mit hoher Flüssigkeitszufuhr und einer purinarmen Diät behandelt. Eine Alkalisierung des Urins ist unwirksam, da Xanthin bei jedem physiologischen pH-Wert unlöslich ist. Das Ansprechen auf die Behandlung kann durch eine mikroskopische Untersuchung des Urins auf Kristallurie und durch eine regelmäßige Überwachung der Xanthin- und Hypoxanthinausscheidung im Urin überwacht werden.