A Hipótese da Dopamina da Esquizofrenia – Avanços em Neurobiologia e Aplicação Clínica

PRODUÇÃO DE DOPAMINA E METABOLISMO

Dopamina é sintetizada a partir do aminoácido tirosina. A tirosina é convertida em DOPA pela enzima tirosina hidroxilase.

DOPA é convertida em dopamina (DA) pela enzima DOPA decarboxilase (DOPADC).

Esta dopamina é embalada e armazenada em vesículas sinápticas através do transportador vesicular monoamina (VMAT2) e armazenada até à sua libertação na sinapse.

Receptores de dopamina:

Quando a dopamina é libertada durante a neurotransmissão, actua em 5 tipos de receptores pós-sinápticos (D1-D5).

Existe um mecanismo de feedback negativo através do receptor pré-sináptico D2 que regula a libertação de dopamina do neurónio pré-sináptico.

Dopamina Breakdown

Um excesso de dopamina é também “esfregado” da sinapse pelo transportador de dopamina (DAT) e armazenado nas vesículas via VMAT2.

Dopamina é decomposta por monoamina oxidase A (MAO-A), MAO-B e catechol-o-methyltransferase (COMT).

P>Pontos de aprendizagem:

1. Tirosina hidroxilase é a etapa limitadora da taxa na produção de dopamina. A sua expressão é significativamente aumentada na substantia nigra dos doentes esquizofrénicos quando comparada com indivíduos normais saudáveis.
2. Carbidopa é um inibidor periférico de DOPA-decarboxilase co-administrado com levodopa. A carbidopa impede a conversão de levodopa em dopamina na periferia, permitindo assim que mais levodopa passe a barreira hemato-encefálica para ser convertida em dopamina pelo seu efeito terapêutico.

A metanfetamina aumenta a dopamina extracelular ao interagir no transporte vesicular de monoamina-2 (VMAT2) para inibir a absorção de dopamina e promover a libertação de dopamina das vesículas sinápticas, aumentando a dopamina citosólica disponível para transporte reverso pelo transportador de dopamina (DAT). Valbenazina um inibidor altamente selectivo do VMAT2 foi aprovado pela FDA para o tratamento da discinesia tardive.

3. Existem provas convincentes de que a disfunção pré-sináptica da dopamina resulta numa maior disponibilidade e libertação de dopamina, tendo-se demonstrado que isto está associado a sintomas prodrómicos de esquizofrenia. Além disso, também se demonstrou que a capacidade de síntese de dopamina aumenta constantemente com o aparecimento de sintomas psicóticos graves.
4. A transmissão dopaminérgica no córtex pré-frontal é principalmente mediada por receptores D1, e a disfunção D1 tem sido associada a uma deficiência cognitiva e a sintomas negativos de esquizofrenia.

OS 4 CAMINHOS DO DOPAMINE NO CRÂNEO

1.O Caminho Mesolímbico

• O caminho projecta-se da área tegmental ventral (VTA) para o núcleo acumbens no sistema límbico.
• Hiperactividade da dopamina no caminho mesolímbico medeia sintomas psicóticos positivos. O caminho pode também mediar a agressão.
• O caminho mesolímbico é também o local do caminho de recompensas e medeia o prazer e a recompensa. Os antipsicóticos podem bloquear os receptores D2 neste caminho reduzindo os efeitos do prazer. Esta pode ser uma explicação para que os indivíduos com esquizofrenia tenham uma maior incidência de tabagismo, uma vez que a nicotina aumenta a dopamina na via de recompensa (hipótese de automedicação)
• Antagonismo dos receptores D2 na via mesolímbica trata sintomas psicóticos positivos.
• Existe um requisito de ocupação com o limiar mínimo de ocupação de 65% para que o tratamento seja eficaz. As observações apoiam esta relação entre a ocupação de receptores D2 e a resposta clínica de que 80% dos respondedores têm uma ocupação de receptores D2 acima deste limiar após o tratamento.

2.The Mesocortical Pathway

• Projectos do VTA ao córtex pré-frontal.
• Projecções ao córtex pré-frontal dorsolateral regulam a cognição e o funcionamento executivo.
• Projecções ao córtex pré-frontal ventromedial regulam as emoções e afectam.
• Diminuição da dopamina na projecção mesocortical ao córtex pré-frontal dorsolateral é postulada para ser responsável por sintomas negativos e depressivos de esquizofrenia.
• Nicotina liberta dopamina nas vias mesocorticais aliviando sintomas negativos (hipótese de auto-medicação).

3.The Nigrostriatal Pathway

• Projectos dos neurónios dopaminérgicos na substantia nigra até aos gânglios basais ou ao estriato.
• A via nigrostriatal medeia os movimentos motores.
• Bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2 nesta via pode levar à distonia, sintomas parkinsonianos e acatisia.
• Hiperactividade da dopamina na via nigrostriatal é o mecanismo postulado nas perturbações do movimento hipercinético tais como a coréia, tiques e discinesias.
• Bloqueio de D2 na via nigrostriatal pode levar à discinesia tardiana.

4.A via Tuberoinfundibular (TI)

• Projectos desde o hipotálamo até à pituitária anterior.
• A via TI inibe a libertação de prolactina.
• Blockade of D2 receptors in this pathway can lead to hyperprolactinemia which clinically manifesta-se como amenorreia, galactorreia e disfunção sexual.
• A hiperprolactinemia de longa duração pode ser associada à osteoporose.

Conceptualização da esquizofrenia

Baseado no entendimento acima, a esquizofrenia é melhor conceptualizada como uma entidade complexa que envolve múltiplas vias.

Na prática clínica, pode haver um enfoque desproporcionado nos sintomas psicóticos positivos.

É, no entanto, importante reconhecer que a afectividade (e.g depressivo), negativo e cognitivo são uma parte essencial da esquizofrenia e devem ser tidos em conta no tratamento.

O objectivo do tratamento, portanto, é modular o tratamento criando um equilíbrio entre a eficácia e a redução dos efeitos secundários.

O equilíbrio é alcançado pelo bloqueio óptimo da dopamina na via mesolímbica, preservando (ou melhorando) a transmissão da dopamina nas outras vias.

DOPAMINA E ESQUIZOPHRENIA

A hipótese da esquizofrenia por dopamina passou da hipótese do receptor de dopamina (aumento da transmissão de dopamina nos receptores pós-sinápticos) para uma focalização na hiperdopaminergia pré-sináptica striatal.

De acordo com Howes e Kapur-

Esta hipótese explica os múltiplos factores de risco ambientais e genéticos da esquizofrenia e propõe que estes interajam com o funil através de uma via final comum de hiperdopaminergia estriatal pré-sináptica.

Além da funilagem através da desregulação da dopamina, os múltiplos factores de risco ambientais e genéticos influenciam o diagnóstico, afectando outros aspectos da função cerebral que estão na base dos sintomas negativos e cognitivos. A esquizofrenia é assim a desregulação da dopamina no contexto de um cérebro comprometido.

Leia mais sobre a imagem molecular das anomalias de dopamina na esquizofrenia.

Implicações clínicas

A hipótese de que o caminho final comum é a desregulação pré-sináptica da dopamina tem algumas implicações clínicas importantes. Em primeiro lugar, implica que os actuais medicamentos antipsicóticos não estão a tratar a anomalia primária e estão a actuar a jusante. Embora os medicamentos antipsicóticos bloqueiem o efeito da libertação inadequada de dopamina, podem paradoxalmente agravar a anomalia primária, bloqueando os autorreceptores pré-sinápticos D2, resultando num aumento compensatório da síntese de dopamina.

Isto pode explicar porque é que os pacientes têm uma recaída rápida ao parar a medicação, e se os medicamentos podem mesmo agravar a anomalia primária, também é responsável por uma recaída mais grave após a interrupção do tratamento. Isto sugere que o desenvolvimento de fármacos deve concentrar-se na modulação da função pré-sináptica da dopamina estriatal, quer directamente, quer através de efeitos a montante.

Conceito de Saliência

Usualmente, o papel da dopamina é o de mediar a saliência motivacional e assim dar a uma pessoa a capacidade de determinar qual o estímulo que capta a sua atenção e conduz ao comportamento subsequente.

Schizophrenia está associada a uma atribuição aberrante de saliência devido à transmissão disregulada de dopamina estriatal.

A desregulação do sistema dopaminérgico acaba por levar a que os estímulos irrelevantes se tornem mais proeminentes, o que fornece uma base para fenómenos psicóticos tais como ideias de referência, onde as ocorrências quotidianas podem ser estratificadas com um sentido mais elevado de significado bizarro. Além disso, esta má atribuição de saliência pode levar a comportamentos paranóicos e a delírios persecutórios.

LIMITAÇÕES DA HIPOTESE DOPAMINA DE DOPAMINA DE ESQUIZOPRÉNIA

A investigação actual mostra que um terço dos indivíduos com esquizofrenia não responde aos antipsicóticos não clozapínicos apesar dos elevados níveis de ocupação de receptores de D2.

Outras vezes, um estudo utilizando tetrabenazina (usada como aumento) que esgotam a dopamina pré-sináptica não foi considerado eficaz no aumento de uma resposta clínica na esquizofrenia.

Assim, para um número significativo de doentes com esquizofrenia, a base dos seus sintomas não está relacionada com disfunção dopaminérgica ou está associada a algo mais do que apenas o excesso de dopamina.

Alternativamente, isto também pode significar que para alguns doentes com esquizofrenia pode haver um subtipo não dopaminérgico de esquizofrenia.

A actual hipótese de dopamina da esquizofrenia não explica adequadamente os sintomas cognitivos e negativos. Os tratamentos actuais que modulam a transmissão da dopamina têm apenas efeitos modestos na melhoria destes sintomas.

Foram necessárias duas décadas para que a hipótese da dopamina evoluísse e atingisse o seu estado actual. Evidências mais recentes mostram outro neurotransmissor, o glutamato desempenhando um papel essencial na esquizofrenia.

O futuro provavelmente guarda muito mais segredos sobre a esquizofrenia, os quais devem desvendar com os avanços na compreensão do cérebro.

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