Mutações no gene ATXN3 causam SCA3. O gene ATXN3 fornece instruções para fazer uma enzima chamada ataxina-3, que se encontra nas células de todo o corpo. Ataxina-3 está envolvida num mecanismo chamado sistema ubiquitina-proteasome que destrói e se livra do excesso ou das proteínas danificadas. A molécula ubiquitina é ligada (ligada) a proteínas desnecessárias, que as identifica para serem decompostas (degradadas) dentro das células. Ataxina-3 remove a ubiquitina destas proteínas indesejadas imediatamente antes de serem degradadas, para que a ubiquitina possa ser usada novamente. Os investigadores acreditam que a ataxina-3 também pode estar envolvida na regulação da primeira fase da produção de proteínas (transcrição
).
As mutações do gene ATXN3 que causam SCA3 envolvem um segmento de ADN conhecido como CAG trinucleótido, repetição. Este segmento é constituído por uma série de três blocos de construção de ADN (citosina, adenina e guanina) que aparecem várias vezes seguidas. Normalmente, o segmento CAG é repetido 12 a 43 vezes dentro do gene. A maioria das pessoas tem menos de 31 repetições do CAG. Nas pessoas com SCA3, o segmento CAG é repetido mais de 50 vezes. As pessoas que têm 44 a 52 repetições CAG são descritas como tendo uma “repetição intermédia”. Estes indivíduos podem ou não desenvolver o SCA3. As pessoas com 75 ou menos repetições tendem a experimentar sinais e sintomas de SCA3 em meados da idade adulta, enquanto que as pessoas com cerca de 80 repetições têm geralmente sinais e sintomas pelos seus adolescentes.
Um aumento no comprimento do segmento CAG leva à produção de uma versão anormalmente longa da enzima ataxina-3 que se dobra para a forma tridimensional errada. Esta enzima ataxina-3 não funcional não pode remover a ubiquitina das proteínas que já não são necessárias. Como resultado, estas proteínas indesejadas, juntamente com a ubiquitina e a ataxina-3, aglomeram-se para formar tufos (agregados) dentro do núcleo das células. Não é claro como estes agregados afectam o funcionamento celular, porque se encontram tanto em células saudáveis como naquelas que morrem.
p>Células nervosas (neurónios) e outros tipos de células cerebrais são mais afectados por mutações no gene ATXN3. O SCA3 está associado à morte celular na parte do cérebro que está ligada à medula espinal (o tronco cerebral), a parte do cérebro envolvida na coordenação de movimentos (o cerebelo), e outras áreas do cérebro. Esta condição está também associada à morte de neurónios na medula espinal. Com o tempo, a perda de células no cérebro e na medula espinal causam os sinais e sintomas característicos de SCA3.