Abstract
Ocordooma é um tumor maligno raro, de crescimento lento, proveniente de restos notocordais. Foi realizada uma revisão retrospectiva dos registos de doentes em dois grandes centros de referência para avaliar a incidência, localização, e factores prognósticos da doença metastática do acordeoma. Foram identificados 219 doentes com acordeoma (1962-2009). 39 pacientes (17,8%) desenvolveram doença metastática, mais frequentemente para o pulmão (>50%). A sobrevida média desde o diagnóstico inicial foi de 130,4 meses para os doentes que desenvolveram doença metastática e 159,3 meses para os que não o fizeram (). A doença metastática era mais comum nos pacientes mais jovens (), e era 2,5 vezes mais frequente entre os pacientes com recidiva local (26,3%) do que naqueles sem recidiva (10,8%) (). A sobrevivência dos doentes com doença metastática era altamente variável, e dependia tanto da localização do tumor primário como do local da metástase. A metástase no osso distal foi a mais rápida a desenvolver e teve o pior prognóstico.
1. Introdução
O cordoma é um tumor raro, de crescimento lento e maligno, proveniente de restos de notocórdia. O cordoma é responsável por 1-4% dos tumores ósseos primários e tem uma incidência estimada de 8/10.000.000/ano. Ocorre principalmente na quinta e sexta décadas de vida e afecta mais frequentemente os homens (2 : 1), mas a demografia pode variar com base no local de apresentação . Devido a uma lenta taxa de crescimento e apresentação não específica, o diagnóstico é atrasado em média 1,5 anos , levando a uma doença mais avançada quando o tratamento é iniciado . Apesar da sua lenta progressão, os doentes com acordoma têm um mau prognóstico, provavelmente devido à localização do tumor e à sua propensão para a recidiva local (68%) , resultando numa sobrevida diminuída de 5 anos (67%) e 10 anos (40%) .
Desde a sua descrição há 150 anos, tem havido dados clínicos relativamente escassos recolhidos sobre o acordoma. Os poucos estudos que descrevem a doença metastática no acordeoma relatam uma frequência estimada de metástases que varia entre 3 a 48% e sugerem que a presença de metástases aumenta o risco de morte relacionada com o tumor . A metástase é relativamente incomum, com o pulmão a representar o local mais comum. As metástases no fígado, osso, gânglios linfáticos, pele, tecido subcutâneo, músculo, peritoneu, coração, pleura, baço, rim, bexiga, pâncreas, e cérebro também foram descritas . Os factores que podem ser preditivos de metástases incluem recidiva local, grande tamanho do tumor, margens cirúrgicas inadequadas, necrose, longa duração clínica e exposição a radiação de dose elevada. No entanto, um estudo recente não relatou qualquer diferença significativa na probabilidade de metástase com base na idade, sexo, localização do tumor ou radioterapia. Estudos anteriores sugerem uma relação entre a localização primária do tumor e o risco de doença metastática, embora a força desta correlação seja incerta, uma vez que estes relatórios contêm dados contraditórios e relativamente poucos pacientes. Para melhor compreender os padrões de doença metastática a partir do acordeoma, realizámos uma revisão retrospectiva de 219 pacientes com acordeoma primário, 39 dos quais desenvolveram doença metastática.
2. Métodos
2.1. Recolha de dados de doentes
Foi realizada uma revisão retrospectiva de todos os casos de cordoma diagnosticados de Novembro de 1962 a Outubro de 2009 em dois importantes centros de referência dos EUA, Mass General Hospital, Boston, MA, e Universidade de Miami, Miami, FL. Foram registadas as características dos doentes e foram analisados gráficos, radiografias e diapositivos histológicos para sítios de lesões primárias e metastáticas. Foram também revistas digitalizações ósseas, ressonâncias magnéticas, radiografias de tórax, e/ou tomografias computorizadas. Foram obtidos ou definidos os seguintes dados: idade do paciente, sexo, local do tumor primário, recidiva local, metástase, local da metástase primária, presença de múltiplas metástases, local da metástase secundária, e sobrevivência. Devido à rara incidência de acordoma e à falta de estudos retrospectivos em larga escala publicados, concentrámo-nos apenas nos factores prognósticos da doença e não incluímos os efeitos do tratamento ou a causa da morte do paciente.
Frequências e estatísticas descritivas foram obtidas para análise; as variáveis categóricas foram examinadas utilizando o qui-quadrado e os testes exactos de Fisher, quando apropriado. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier com análise de log rank foram realizadas para sobrevivência, tempo desde o início até à metástase, e tempo desde a metástase até à morte. A sobrevivência foi definida como o tempo desde o diagnóstico até à data da morte. Os pacientes que sobreviveram para além da data de corte do estudo foram censurados. Havia dados suficientes para analisar 219 doentes, mas apenas 177 casos de acordeoma primário puderam ser utilizados para análise de sobrevivência (ver Figura 1 e Quadro 2(a)). Foram excluídos da análise os indivíduos conhecidos como falecidos, mas para os quais não foi possível definir a data da morte, e aqueles perdidos para acompanhamento cujo estatuto (vivos ou falecidos) era desconhecido. Foram excluídos das análises envolvendo a localização primária do tumor os indivíduos com locais de apresentação desconhecidos, múltiplos, ou atípicos (ver Figura 2 e Tabela 5(a)). As observações censuradas e os pontos de dados são apresentados como hashmarks verticais nas curvas de sobrevivência. Este estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional das respectivas instituições: UM/JMH IRB 20100483 e MGH IRB 2003-P-000987/5.
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3. Resultados
3.1. Apresentação da população de doentes e doenças
219 doentes com acordeoma apresentados aos Serviços de Ortopedia em dois grandes centros de referência num período de 46 anos (Tabela 1). Havia 137 (63%) homens e 81 (37%) mulheres. A idade ao diagnóstico foi dividida em quartis, com a maioria dos indivíduos no terceiro quartil (idade média ao diagnóstico 57, intervalo: 3-88 anos). O local de apresentação mais frequente era sacral (60,7%). Alguns tumores primários foram documentados na base do clivus/ crânio (1,8%), e os restantes foram observados na coluna vertebral móvel (34,7%), que é ainda subdividida em lombar (17,4%), cervical (10,0%), e torácica (7,3%).
| Características do paciente | (%) | |
| Gênero | Male>/td> | 137 (63) |
| Fêmea | 81 (37) | |
| Idade (anos) | Median | 57 |
| Range | 3-88 | |
| Age quartiles | Q1: (3-24 anos) | 9 (4.1) |
| 49 (22.4) | ||
| 116 (53) | ||
| Q4: (69-88 anos) | 45 (20.5) | |
| Site de apresentação | Clivus | 4 (1.8) |
| Luna cervical | 22 (10.0) | |
| 38 (17.4) | ||
| Lombar torácico | 16 (7.3) | |
| Sacrum | 133 (60.7) | |
| 4 (1.8) | ||
| Extensão da doença | Só primário | 107 (47.4) |
| 73 | ||
| 26 | ||
| Doença total residual/recorrente localmente | 99 (45.2) | |
| 26 | ||
| Metástase (-) recidiva local | 13 | |
| Total metastásica | 39 (17.8%) | |
| Metastasis | Total | de eventos | Censurado | |
| Percent | ||||
| No | 150 | 63 | 87 | 58.0% |
| 27 | 22 | 5 | 18,5% | |
| Overall | 177 | 85 | 92 | 52.0% |
| Chi-Quadrado | df | Sig. | |
| 3.682 | 1 | 0.055 | |
| Metastasis | Mean | Median | |||||||
| 95% Conf. intervalo | 95% Conf. interval | ||||||||
| Estimate | Std. error | Low bound | Upper bound | Std. error | Low bound | Upper bound | |||
| No | 188,5 | 13.9 | 161.3 | 215.6 | 159.3 | 18.1 | 123.9 | 194.6 | |
| Sim | 134.2 | 20.6 | 93.8 | 174.6 | 9.7 | 111.4 | 149.5 | ||
| Overall | 177.8 | 12.5 | 153.3 | 202.2 | 12.7 | 115.7 | 165.3 | ||
Localização do acordoma na apresentação inicial tendente a uma dependência da idade do paciente (). Os pacientes mais jovens (Q1: 3-24 anos de idade) tendiam a ter localizações atípicas do tumor primário, com o acordeoma a aparecer na coluna cervical (50%, ) mais frequentemente do que o sacro (37,5%, ) e o clivus (12,5%, ). Os restantes quartis de idade (Q2-Q4: >25 anos de idade) tinham mais probabilidades de ter envolvimento na região sacrococcígea típica/clássica (62,5-64,4%) do que na região lombar (12,5-21,4%), cervical (6,7-14,6%), coluna torácica (7,1-8,9%), e clivus (0,9-2,2%). Os doentes com idade mais jovem de apresentação (Q1) tinham maior probabilidade de serem do sexo feminino (56% F : 44% M) em comparação com quartis mais velhos Q2-Q4 onde predominavam os homens (Q2-Q4 = 27-38% F : 60-73% M). Além disso, os pacientes com tumores primários da coluna cervical eram mais propensos a serem também do sexo feminino (54,4% F : 45,5% M). Constatou-se que os acordomas clivais ocorriam igualmente entre os géneros, com acordomas sacrais, torácicos, e lombares a ocorrer mais frequentemente nos machos (64,4-68,8% M : 31,3-35,6% F).
3,2. Sobrevivência global
Sobrevivência global mediana foi de 140,5 meses (95% CI 115,7-165,3) (Tabela 2(c)). A duração da sobrevivência diferiu com base no local de apresentação; indivíduos com tumores primários da coluna cervical e torácica tiveram a sobrevivência mediana mais curta aos 74,7 e 76,8 meses, respectivamente. Os indivíduos com tumores primários da coluna lombar tiveram a mediana de sobrevivência de 126,7 meses, enquanto os indivíduos com tumores primários do sacro tiveram a mediana de sobrevivência mais longa aos 159,3 meses.
Embora a sobrevida mediana não diferisse com base apenas na presença de recidiva da doença local, a sobrevida mediana entre doentes com doença metastática (Quadro 2(a)) foi significativamente () (Quadro 2(b)) mais baixa (130,4 meses) do que entre doentes sem doença metastática (159,3 meses) (Figura 1, Quadro 2(c)).
3,3. Metástase
Dos 39 (17,8%) pacientes que desenvolveram doença metastática, o pulmão esteve mais frequentemente envolvido (53,8%). Outros locais de metástase primária incluem osso distal (20,5%), tecido mole (15,4%), e fígado (7,7%) (Quadro 3). A doença metástática foi mais frequente entre os doentes mais jovens (Q1 44%, Q2 16%, Q3 20%, e Q4 9%) () e 2,5 vezes mais frequente entre os doentes com recidiva local (26,3%) do que sem (10,8%) (). Os tumores que se apresentam na coluna cervical raramente se tornaram metastáticos (1 de 22), enquanto que os tumores no resto da coluna móvel demonstraram taxas metastáticas que variam entre 17 e 32% (Quadro 4). No decurso da sua doença, 99 pacientes (45,2%) desenvolveram doenças recorrentes localmente (Quadro 1), sendo o acordeoma lombar o mais susceptível de se repetir. Se a doença foi primeiro recorrente localmente, estas lesões levaram mais tempo a metástase (67,2 meses versus 20,5 meses) () e progrediram mais lentamente desde o diagnóstico de metástase até à morte (22,1 meses) do que a doença que foi directamente metastática (4,5 meses).
| Total () | % | |
| Lung | 21 | 53.8% |
| 3 | 7,7% | |
| Bone | 6 | 15,4% |
| Sternum | 2 | 5.1% |
| 6 | 15,4% | |
| 1 | 2.6% | |
| Total | 39 | 17.8% |
| % | ||||
| 4 | 1 | 25% | Soft tissue | |
| Linha cervical | 22 | 1 | 4.5% | Lung |
| Lombar lombar | 38 | 7 | 18.4% | Sternum (2) |
| Sacrum | 133 | 23 | 17.3% | Lung (13) |
| Linha torácica | 16 | 5 | 31.3% | Lung (3) |
| Múltiplos sítios primários | 4 | 1 | ||
| Posterior mediastino | 1 | 0 | ||
| Não documentado | 1 | 1 | ||
| Total | 219 | 39 | 17.4% | |
| Tumor primário localização |
Total | de eventos | ||
| >% | ||||
| Cervical | 1 | 1 | 0 | 0% |
| Lumbar | 4 | 4 | 0 | 0% |
| Sacral | 16 | 12 | 4 | 25% |
| Thoracic | 3 | 3 | 0 | 0% |
| Overall | 24 | 20 | 4 | 16.7% |
| Chi-Quadrado | df | Sig. | |
| 7.917 | 3 | 0.048 | |
| Localização do tumor primário | Mean | Median | |||||||
| 95% Conf. intervalo | |||||||||
| Estimate | Std. error | Low bound | Upper bound | Std. error | Low bound | Upper bound | |||
| Cervical | 20.4 | N/A | 20.4 | >>20.4 | N/A | N/A | N/A | ||
| Lumbar | 106 | 13.1 | |||||||
| 130,4 | 3,8 | 123 | 137,9 | ||||||
| Thoracic | 82.6 | 31.8 | 20.4 | 144.9 | 28.7 | 13.9 | 126.3 | ||
| Overall | 111.7 | 14.6 | 83 | 140.5 | 18.4 | 92 | 164 | ||
O tempo desde o início até à metástase foi considerado significativamente diferente, dependendo do local de apresentação (). A duração mais curta desde o início até à metástase foi encontrada entre os pacientes com tumores primários localizados na coluna cervical (16,0 meses). O tempo para a metástase de tumores primários localizados na coluna torácica, coluna lombar e sacro foi de 22,0 meses, 49,2 meses, e 58,3 meses, respectivamente. O maior tempo para a metástase foi de 120,1 meses, que foi observado num doente com um acordeoma clival primário.
h5>3,4. Sobrevivência entre Pacientes com Metástase
Entre pacientes com metástase (Tabela 5(a)), a sobrevivência diferiu com base na localização primária do tumor () (Tabela 5(b)). Os doentes com tumores metastáticos originários da coluna cervical tiveram a sobrevivência média mais curta (20,4 meses, ), seguidos por tumores da coluna torácica (70,1 meses, ), coluna lombar (104,9 meses, ), e sacro (130,4 meses, ) (Figura 2, Tabela 5(c)).
Survival diferiram significativamente com base no local da metástase () (Tabelas 6(a) e 6(b)). Os tumores que primeiro metástases para osso tiveram a mediana de sobrevivência mais curta aos 46 meses, seguidos pelo fígado aos 72 meses (Tabela 6(c)). Os locais de metástase primária com a maior mediana de sobrevivência foram os pulmões e tecido mole, aos 130 meses e 132 meses, respectivamente (Figura 3, Quadro 6(c)).
| Localização de metástases primárias |
Total | of events | Censored | |
| /td>>>% | ||||
| Bone | 3 | 3 | 0 | |
| Liver | 2 | 1 | 1 | 50.0% |
| 16 | 14 | 2 | 12.5% | |
| 1 | 1 | 0 | 0% | |
| Overall | 22 | 19 | 3 | 13.6% |
| Chi-Quadrado | df | Sig. | |
| 11.260 | 3 | 0.010 | |
| Localização de metástase primária |
Mean | Median | |||||||
| 95% Conf. intervalo | 95% Conf. interval | ||||||||
| Estimate | Std. error | Low bound | Upper bound | Estimate | Std. error | Low bound | Upper bound | ||
| Bone | 48 | 8.2 | 32 | 64 | 46 | 8,9 | 28,4 | 63,6 | |
| Liver | 81 | 6 | 68.7 | 92.3 | N/A | N/A | N/A | ||
| Lung | 123.3 | 15.7 | 92.6 | 154.1 | 1.8 | 126.4 | 133.6 | ||
| Soft tissue | 133 | 0 | 133 | 133 | 133 | N/A | N/A | N/A | |
| Overall | 111.6 | 13.1 | 86 | 128 | 16.8 | 97.1 | 163 | ||
br>>>/div>>>/div>
4. Discussão
4.1. Apresentação da doença
Em concordância com estudos anteriores, os indivíduos que apresentavam o típico acordeoma sacrococcígeo tendiam a ser machos nas 6ª e 7ª décadas de vida, com um prognóstico relativamente bom. Os nossos dados demonstram, também de acordo com estudos anteriores, que os indivíduos com mais de 25 anos de idade eram mais propensos a serem do sexo masculino e a apresentarem o acordeoma na coluna sacral, torácica, ou lombar. A literatura também descreve uma população mais jovem e atípica de doentes com cordoma com primários cranianos, mas os nossos dados sugerem que este grupo atípico, predominante de mulheres jovens (menos de 25 anos), tem uma predisposição para a agressividade dos cordomas da coluna cervical. E embora este grupo atípico de pacientes represente menos de 5% da população de acordomas, a apresentação do acordeoma cervical tem a menor sobrevida de 74,7 meses. Assim, de acordo com o estudo prévio, os nossos dados reproduzem dois grupos distintos: (1) um grupo atípico de pacientes jovens do sexo feminino que apresentam predominantemente uma forma mais agressiva de acordaoma cervical, e (2) um grupo mais comum e típico composto predominantemente de pacientes masculinos mais velhos com tumores sacrais, torácicos, e lombares. Não é claro, a partir dos nossos dados, se o prognóstico relativamente pobre dos acordomas cervicais femininos atípicos é secundário às propriedades tumorais inerentes mais agressivas ou às restrições anatómicas impostas à intervenção cirúrgica na coluna cervical.
4.2. Previsão da Metástase
Em concordância com a literatura anterior, quase metade dos indivíduos do presente estudo tiveram recidiva local durante o curso da sua doença. Tal como na literatura, encontramos uma correlação significativa entre a presença de recorrência local e o desenvolvimento subsequente da metástase. Curiosamente, em contraste com esta regra geral, enquanto o acordeoma lombar era frequentemente recorrente, havia uma relativa falta de doença metastática com origem neste sítio. A forte correlação entre a recorrência local e as metástases subsequentes reforça a importância do controlo local do tumor, uma vez que os nossos dados sugerem que os acordomas podem adquirir potencial metastásico com crescimento descontrolado no sítio primário.
4.3. Padrões de Metástase e Prognóstico
Existe uma escassez de dados na literatura sobre acordomas descrevendo o tempo esperado para a metástase. Um estudo abordou esta questão, relatando tempos de metástase que vão de 0,2 a 13,3 anos . No nosso grande coorte, descobrimos que o tempo médio desde o diagnóstico inicial à metástase era de 4,8 anos (58,3 mo), com a maioria dos indivíduos a desenvolver metástase entre 2,9 e 6,7 anos. Após o diagnóstico da doença metastática, os nossos dados mostram que a sobrevivência é altamente variável, dependendo tanto da localização do tumor primário como do local da metástase, com uma mediana de 1,7 anos entre o diagnóstico da doença metastática e a morte do paciente, semelhante a um estudo de Bergh et. al. . A metástase no osso distal foi a mais rápida a desenvolver e teve o pior prognóstico.
Embora inicialmente contestada, a literatura recente identifica o pulmão como sendo o local mais comum de metástase de cordoma . Nos nossos dados, as metástases pulmonares são responsáveis por mais de 50% de todas as doenças metastáticas, tornando as metástases pulmonares aproximadamente três vezes mais comuns que as metástases ósseas e os tecidos moles, que são o segundo e terceiro locais mais frequentes de doenças metastáticas. E, curiosamente, a doença metastática para os ossos e tecidos moles surge quase sempre a partir de um acordeoma local recorrente. Em contraste, a metástase no pulmão foi associada à recidiva local prévia em apenas metade dos casos.
5. Conclusão
O nosso grande estudo retrospectivo reuniu dados de dois grandes centros de cancro para caracterizar a incidência, localização, e factores prognósticos da doença metastática em doentes com acordoma primário. O pulmão é o local preferido para metástase (>50%). A doença metastática ocorreu mais frequentemente nos doentes mais jovens (<25 anos) (), e foi 2,5 vezes mais frequente entre os doentes com recidiva local (26,3%) do que naqueles sem (10,8%) (). A sobrevivência dos doentes com doença metastática era altamente variável, e dependia tanto da localização do acordeoma primário do tumor como do local da metástase. Mas em geral, a doença metastática é um mau prognosticador. A sobrevida média desde o momento do diagnóstico inicial é de 130,4 meses para os pacientes que desenvolveram doença metastática e 159,3 meses para os que não o fizeram (). A metástase no osso distal foi a mais rápida a desenvolver e teve o pior prognóstico.
Conflito de Interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses relativamente à publicação deste artigo.
Contribuição dos autores
Victoria A. Young e Kevin M. Curtis contribuiu igualmente para este trabalho.
Alguns agradecimentos
Os custos de publicação foram fornecidos por um Instituto Nacional de Artrite e Doenças Músculo-esqueléticas e da Pele (NIAMS) dos Institutos Nacionais de Bolsas de Pós-Doutoramento em Saúde (F32); Prémio nº 5F32AT062990-04 (Kevin M. Curtis).