Félix Gallardo, ex-polícia federal, começou a trabalhar para traficantes de droga intermediando a corrupção de funcionários estatais e dos seus parceiros no cartel, Rafael Caro Quintero e Ernesto Fonseca Carrillo, que trabalhou anteriormente na organização criminosa Avilés, assumiu o controlo das rotas do tráfico depois de Avilés ter sido morto num tiroteio com agentes da polícia do MFJP. Acredita-se que Avilés foi criado por Fonseca, o tesoureiro do bando. Após a implementação da “Operação Condor” (Espanhol: Operación Cóndor), um programa mexicano de combate à droga levado a cabo nos anos 70 para parar o fluxo de drogas do México para os Estados Unidos, muitos traficantes do estado de Sinaloa reagruparam-se em Guadalajara, Jalisco, para continuarem as suas operações. O reagrupamento levou à formação do Cartel de Guadalajara, o que colocaria aproximadamente as origens do grupo entre 1978 e 1980. O cartel acabou por controlar quase todas as operações de tráfico de narcóticos no México ao longo dos finais dos anos 70 e 80.
Major plantações de marijuana começaram a surgir a partir do início dos anos 80. As plantações anteriores localizavam-se geralmente em zonas montanhosas remotas onde eram difíceis de localizar e a irrigação não exigia a perfuração de poços. Os rendimentos eram relativamente baixos, a qualidade variava, e o transporte era caro. Contudo, estas novas plantações foram semeadas com uma variedade melhorada de marijuana, originalmente desenvolvida por cultivadores americanos de canábis da Califórnia e do Oregon, esta nova variedade passou a ser referida pelos cultivadores mexicanos como “sinsemilla” (que significa sem sementes) marcando a primeira vez que o cultivo de marijuana sem sementes foi levado a uma grande escala. Esta variedade mais poderosa e de maior qualidade trouxe preços muito mais elevados nos mercados norte-americanos. Sabe-se que a marijuana sem sementes provém de plantas de canábis femininas que não foram polinizadas por plantas masculinas, pelo que a planta deveria, em teoria, colocar mais energia na promoção de canabinóides psicoactivos como o THC, em vez de colocar a sua energia na produção de sementes.
Estas novas plantações estavam localizadas em áreas desérticas remotas, onde o transporte era muito menos dispendioso mas, adicionalmente, enfrentava vários novos problemas. A produção no deserto exigia a perfuração de poços para irrigação, e o México tinha leis rigorosas que regulavam a escavação de poços, um problema que acabou por ser resolvido através de subornos maciços. Era também mais fácil localizar plantações nos desertos áridos; quanto maior a exploração agrícola, mais fácil era a sua localização. No entanto, com o fim dos voos a solo americanos como parte do programa de erradicação, o dinheiro e a intimidação permitiram que as fazendas crescessem dramaticamente sem serem oficialmente conhecidas.
Atravessando a maior parte dos anos 70 e início dos anos 80, a maior parte da cocaína que era contrabandeada para os Estados Unidos era traficada pelos cartéis de droga colombianos através da Florida e do Mar das Caraíbas. No entanto, com o aumento das medidas de aplicação da lei nestas áreas em meados dos anos 80, os chefes da droga colombianos transferiram as suas operações para o México. Juan Matta-Ballesteros foi a principal ligação do Cartel de Guadalajara aos cartéis de cocaína colombianos. Matta tinha originalmente apresentado o antecessor de Felix Gallardo, Alberto Sicilia-Falcon, a Santiago Ocampo do Cartel de Cali, um dos maiores cartéis de droga colombianos. O Cartel de Guadalajara conseguiu traficar cocaína para os E.U.A. em carregamentos de várias toneladas todos os meses. Em vez de aceitarem pagamentos em dinheiro pelos seus serviços, os contrabandistas do Cartel de Guadalajara levaram uma redução de 50% da cocaína que transportavam da Colômbia. Isto foi extremamente lucrativo para eles, com alguns a estimar que a rede de tráfico, então operada por Felix Gallardo, Ernesto Fonseca Carrillo, e Rafael Quintero estava a puxar 5 mil milhões de dólares anualmente. De acordo com alguns escritores, como Peter Dale Scott, a organização prosperou em grande parte porque desfrutava da protecção da agência de inteligência mexicana DFS, sob a direcção do seu chefe Miguel Nazar Haro. Vários membros da agência estiveram envolvidos directamente no crime organizado, participando activamente em assassinatos e tráfico de droga em nome do cartel.
O Cartel de Guadalajara sofreu um duro golpe em 1985, quando o co-fundador do grupo, Rafael Caro Quintero, foi capturado, e mais tarde condenado, pela tortura e assassinato do agente americano da DEA Enrique Camarena. Camarena era um agente infiltrado no terreno que o cartel suspeitava ter dado informações à DEA, o que levou à destruição da cultura de marijuana de 2.500 acres da organização conhecida como Rancho Búfalo (em inglês: “Buffalo Ranch”) no estado de Chihuahua durante o mês de Novembro de 1984. As autoridades terão queimado mais de 10.000 toneladas de marijuana – totalizando uma perda de cerca de 160 milhões de dólares. Isto teria levado Caro Quintero e outros membros de alto nível do Cartel de Guadalajara a procurar vingança contra a DEA e Camarena. Em retaliação, Camarena e o seu piloto Alfredo Zavala Avelar foram raptados em Guadalajara a 7 de Fevereiro de 1985, em plena luz do dia, por vários oficiais da DFS, levados para uma residência propriedade de Quintero situada em 881 Lope de Vega, na colónia de Jardines del Bosque, na parte ocidental da cidade, brutalmente torturados, e assassinados.
Camarena foi interrogado e torturado para obter informações sobre o seu conhecimento das operações policiais dirigidas contra o cartel; bem como qualquer informação que a DEA possa ter sobre políticos mexicanos envolvidos no tráfico de droga. Durante a sessão de tortura de mais de 30 horas, o crânio, mandíbula, nariz, maçãs do rosto, traqueia e costelas de Camarena foram partidos; os raptores trouxeram um médico para administrar drogas ao agente para o manter consciente durante toda a sessão. Os raptores fizeram gravações áudio de algumas partes do interrogatório de Camarena. O golpe final foi aparentemente feito quando os torturadores esmagaram o seu crânio com um pedaço de vergalhão ou outro pedaço de metal semelhante. Cerca de um mês mais tarde, os corpos de Camarena e Zavala foram levados para o estado vizinho de Michoacán e atirados para uma vala à beira da estrada, a ser descoberta a 5 de Março de 1985. Caro Quintero deixou então o México a 9 de Março de 1985 com os seus associados e a sua namorada Sara Cristina Cosío Gaona. O antigo chefe da Polícia Judiciária Mexicana, Armando Pavón Reyes, depois de receber um suborno de 300.000 dólares, terá permitido a Caro Quintero fugir do aeroporto de Guadalajara, num jacto privado, para procurar refúgio na Costa Rica. O chefe da polícia foi despedido pouco tempo depois, e foi acusado de suborno e cumplicidade no assassinato de Camarena.
Também foi alegado que Caro Quintero, em apenas oito dias antes do rapto de Camarena, tinha ordenado o rapto, tortura e assassinato do escritor John Clay Walker e do estudante de odontologia Albert Radelat em 30 de Janeiro de 1985. De acordo com as alegações, os dois americanos estavam a jantar num restaurante de Guadalajara quando se encontraram com Caro Quintero e os seus homens quando acidentalmente entraram numa das festas privadas de Quintero. Caro Quintero teria então ordenado aos seus homens que apreendessem os americanos e os levassem para uma loja, onde eram torturados com picadores de gelo e interrogados. John Walker morreu no local devido a traumatismos por força bruta na cabeça. Albert Radelat ainda estava vivo quando foi enrolado em toalhas de mesa, levado para um parque perto da cidade, e enterrado. Os corpos dos homens foram encontrados seis meses mais tarde enterrados no Parque San Isidro Mazatepec, em Zapopan. As autoridades acreditam que Caro Quintero tinha confundido Walker e Radelat com agentes infiltrados dos EUA.
O assassinato da agente Camarena indignou o governo dos EUA e pressionou o México a prender todos os principais intervenientes envolvidos no incidente, resultando numa caça ao homem de quatro anos que derrubou vários líderes do Cartel de Guadalajara. Após a detenção de Rafael Caro Quintero e Ernesto Fonseca Carrillo (“Don Neto”) em Abril de 1985 pelo assassinato de Camarena, Félix Gallardo manteve-se discreto e em 1987 mudou-se com a sua família para a cidade de Guadalajara. Félix “O Padrinho” Gallardo decidiu então dividir o comércio que controlava, uma vez que seria mais eficiente e menos provável que fosse deitado abaixo de uma só vez. De certa forma, estava a privatizar o negócio da droga mexicano enquanto o enviava para a clandestinidade, para ser gerido por patrões menos conhecidos ou ainda não conhecidos pela DEA. Félix Gallardo reuniu os principais narcotraficantes da nação numa casa na cidade turística de Acapulco, onde designou as praças (turfeiras) ou territórios. Diferentes senhores da droga receberam uma certa região onde podiam traficar droga para os EUA e contrabandistas de impostos que desejavam transportar mercadorias no seu território. A rota de Tijuana iria para os seus sobrinhos, os irmãos Arellano Félix. A rota Ciudad Juárez iria para a família Carrillo Fuentes, chefiada pelo sobrinho de Fonseca Carrillo, Amado Carrillo. Miguel Caro Quintero iria gerir o corredor de Sonora. O controlo do corredor de Matamoros, corredor de Tamaulipas – transformando-se depois no Cartel do Golfo – seria deixado sem perturbações a Juan García Ábrego. Entretanto, Joaquín “El Chapo” Guzmán Loera e Ismael Zambada García assumiriam as operações da costa do Pacífico, tornando-se o Cartel de Sinaloa. Guzmán e Zambada trouxeram o veterano Héctor Luis Palma Salazar de volta para o rebanho. Félix Gallardo ainda planeava supervisionar as operações nacionais, tinha os contactos, pelo que continuava a ser o homem principal, mas deixaria de controlar todos os pormenores do negócio; foi detido a 8 de Abril de 1989.
P>É também acreditado que Amado Carrillo Fuentes já fez parte do Cartel de Guadalajara, mas foi enviado para Ojinaga, Chihuahua para supervisionar os carregamentos de cocaína do seu tio, Ernesto Fonseca Carrillo, e para aprender sobre as operações fronteiriças com Pablo Acosta Villarreal, “El Zorro de Ojinaga” (A Raposa Ojinaga). Assim que Acosta e o seu sucessor Rafael Aguilar Guajardo foram assassinados, Carrillo assumiu o controlo do Cartel de Juárez.
No presente, estas facções, ou restos delas, lutam entre si pelo controlo das rotas de tráfico, influência sobre o governo mexicano, e em retaliação por ofensas e traições do passado. Este conflito é conhecido como a Guerra Mexicana da Droga.