Avisos
Incluído como parte da secção “PRECAUÇÕES”
PRECAUÇÕES
Eventos Trombóticos Cardiovasculares
Provas clínicas de várias ciclooxigenase-2 (COX-2) selectivos e não selectivos AINE com duração até três anos mostraram um risco acrescido de eventos trombóticos cardiovasculares graves (CV), incluindo enfarte do miocárdio (IM) e AVC, que pode ser fatal. Com base nos dados disponíveis, não é claro que o risco de eventos trombóticos do CV seja semelhante para todos os AINE. O aumento relativo de eventos trombóticos graves do CV em relação à linha de base conferida pela utilização de AINE parece ser semelhante naqueles com e sem doença conhecida do CV ou factores de risco de doença do CV. Contudo, os doentes com doença conhecida do CV ou factores de risco tiveram uma maior incidência absoluta de excesso de eventos trombóticos graves do CV, devido à sua maior taxa de linha de base. Alguns estudos observacionais constataram que este aumento do risco de eventos trombóticos graves do CV começou logo nas primeiras semanas de tratamento. O aumento do risco trombótico CV foi observado de forma mais consistente em doses mais elevadas.
No ensaio APC (Prevenção do Adenoma com Celecoxib), houve cerca de três vezes mais risco do ponto final composto de morte cardiovascular, IM, ou AVC para o CELEBREX 400 mg duas vezes por dia e CELEBREX 200 mg duas vezes por dia, em comparação com o placebo. Os aumentos em ambos os grupos de dose de celecoxib versus pacientes tratados com placebo foram principalmente devidos a um aumento da incidência de enfarte do miocárdio .
Um ensaio aleatório controlado intitulado Avaliação Prospectiva Randomizada de Celecoxib Segurança Integrada vs. Ibuprofeno ou Naproxeno (PRECISÃO) foi conduzido para avaliar o risco relativo de trombose cardiovascular de um inibidor COX-2, celecoxib, em comparação com os AINE não selectivos naproxeno e ibuprofeno. Celecoxib 100 mg duas vezes por dia era não-inferior ao naproxeno 375 a 500 mg duas vezes por dia e ibuprofeno 600 a 800 mg três vezes por dia para o desfecho composto da Colaboração de Antiplaquetários (APTC), que consiste em morte cardiovascular (incluindo morte hemorrágica), enfarte do miocárdio não fatal, e AVC não fatal.
Para minimizar o risco potencial de um evento CV adverso em pacientes tratados com AINE, utilize a dose eficaz mais baixa para a duração mais curta possível. Médicos e pacientes devem permanecer alerta para o desenvolvimento de tais eventos, durante todo o curso do tratamento, mesmo na ausência de sintomas de CV anteriores. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de eventos CV graves e as medidas a tomar se ocorrerem.
Não há provas consistentes de que o uso simultâneo de aspirina atenua o aumento do risco de eventos trombóticos CV graves associados ao uso de AINE. O uso simultâneo de aspirina e um AINE, tal como celecoxib, aumenta o risco de eventos gastrointestinais graves (GI) .
Status Post Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Surgery
Dois ensaios clínicos grandes e controlados de um AINE selectivo COX-2 para o tratamento da dor nos primeiros 10 a 14 dias após a cirurgia de revascularização do miocárdio encontraram um aumento da incidência de enfarte do miocárdio e AVC. Os AINE estão contra-indicados no cenário da CRM .
Pacientes pós-MI
Estudos de observação realizados no Registo Nacional Dinamarquês demonstraram que os pacientes tratados com AINE no período pós-MI estavam em risco acrescido de reinfarto, morte relacionada com o CV, e mortalidade por todas as causas, com início na primeira semana de tratamento. Nesta mesma coorte, a incidência de morte no primeiro ano pós-MI foi de 20 por 100 pessoas/ano em doentes tratados com AINS, em comparação com 12 por 100 pessoas/ano em doentes não expostos a AINS. Embora a taxa absoluta de morte tenha diminuído ligeiramente após o primeiro ano pós-MI, o aumento do risco relativo de morte em utilizadores de AINE persistiu durante pelo menos os quatro anos seguintes de seguimento.
Anular o uso do Celebrex em doentes com uma IM recente, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de eventos trombóticos recorrentes do CV. Se o Celebrex for utilizado em doentes com uma IM recente, monitorizar os doentes quanto a sinais de isquemia cardíaca.
Sangria Gastrointestinal, Ulceração, E Perfuração
NSAIDs, incluindo celecoxib causam graves eventos adversos gastrointestinais (GI), incluindo inflamação, hemorragia, ulceração, e perfuração do esófago, estômago, intestino delgado, ou intestino grosso, que podem ser fatais. Estes acontecimentos adversos graves podem ocorrer em qualquer altura, com ou sem sintomas de aviso, em doentes tratados com CELEBREX. Apenas um em cada cinco pacientes que desenvolvem um evento adverso gastrointestinal superior grave na terapia com AINE é sintomático. Úlceras GI superiores, hemorragia grosseira, ou perfuração causada por AINE ocorreram em aproximadamente 1% dos doentes tratados durante 3 a 6 meses, e em cerca de 2% a 4% dos doentes tratados durante um ano. Contudo, mesmo a terapia com AINE a curto prazo não é isenta de risco.
Factores de risco para hemorragia, úlcera e perfuração de GI
Pacientes com antecedentes de úlcera péptica e/ou hemorragia de GI que utilizaram AINE tiveram um risco 10 vezes maior de desenvolver uma hemorragia de GI em comparação com pacientes sem estes factores de risco. Outros factores que aumentam o risco de hemorragia GI em doentes tratados com AINE incluem uma maior duração da terapia com AINE; uso concomitante de corticosteróides orais, medicamentos antiplaquetários (tais como aspirina), anticoagulantes; ou inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRS); tabagismo; uso de álcool; idade avançada; e mau estado geral de saúde. A maioria dos relatórios pós-comercialização de eventos GI fatais ocorreu em doentes idosos ou debilitados. Além disso, os doentes com doença hepática avançada e/ou coagulopatia estão em risco acrescido de sangramento gastrointestinal.
As taxas de úlcera complicada e sintomática foram de 0,78% aos nove meses para todos os doentes do ensaio CLASSE, e de 2,19% para o subgrupo em dose baixa de ASA. Os pacientes com 65 anos ou mais tiveram uma incidência de 1,40% aos nove meses, 3,06% quando também tomaram ASA .
Estratégias para Minimizar os Riscos GI em pacientes tratados com AINE
- Utilizar a dose efectiva mais baixa durante a duração mais curta possível.
- Avitar a administração de mais de um AINE de cada vez.
- Avitar a utilização em doentes de maior risco, a menos que se preveja que os benefícios sejam superiores ao risco acrescido de hemorragia. Para tais pacientes, bem como para aqueles com hemorragia GI activa, considerar terapias alternativas que não AINEs.
- Alerta para sinais e sintomas de ulceração e hemorragia GI durante a terapia com AINEs.
- Se houver suspeita de um evento adverso GI grave, iniciar prontamente a avaliação e tratamento, e descontinuar o CELEBREX até que um evento adverso GI grave seja excluído.
- No contexto do uso concomitante de aspirina de dose baixa para profilaxia cardíaca, monitorizar mais de perto os doentes para detectar indícios de hemorragia gastrointestinal.
Hepatotoxicidade
Elevações de ALT ou AST (três ou mais vezes o limite superior do normal) foram relatadas em aproximadamente 1% dos doentes tratados com AINE em ensaios clínicos. Além disso, foram notificados casos raros, por vezes fatais, de lesões hepáticas graves, incluindo hepatite fulminante, necrose hepática e insuficiência hepática.
Elevações de ALT ou AST (menos de três vezes ULN) podem ocorrer em até 15% dos doentes tratados com AINE, incluindo celecoxib.
Em ensaios clínicos controlados de CELEBREX, a incidência de elevações limítrofes (maiores ou iguais a 1.2 vezes e menos de 3 vezes o limite superior do normal) de enzimas associadas ao fígado foi 6% para CELEBREX e 5% para placebo, e aproximadamente 0,2% dos doentes que tomaram CELEBREX e 0,3% dos doentes que tomaram placebo tiveram elevações notáveis de ALT e AST.
Informar os doentes dos sinais e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo náuseas, fadiga, letargia, diarreia, prurido, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito, e sintomas de “gripe”). Se sinais e sintomas clínicos consistentes com a doença hepática se desenvolverem, ou se ocorrerem manifestações sistémicas (por exemplo, eosinofilia, erupção cutânea), descontinuar CELEBREX imediatamente, e realizar uma avaliação clínica do paciente.
Hypertension
NSAIDs, incluindo CELEBREX, podem levar a um novo início de hipertensão ou a um agravamento da hipertensão pré-existente, qualquer dos quais pode contribuir para o aumento da incidência de eventos CV. Os doentes que tomam inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), diuréticos de tiazida ou diuréticos de laço podem ter uma resposta prejudicada a estas terapias quando tomam AINEs .
p>ver estudos clínicos para dados adicionais de pressão arterial para CELEBREX.
Pressão arterial monitorizada (PA) durante o início do tratamento com AINEs e durante todo o curso da terapia.
Insuficiência cardíaca e edema
A meta-análise de colaboração entre Coxib e os ensaios clínicos tradicionais com AINE demonstrou um aumento de aproximadamente o dobro nas hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes com tratamento selectivo COX-2 e em pacientes não tratados com AINE não selectivo em comparação com pacientes tratados com placebo. Num estudo do Registo Nacional dinamarquês de doentes com insuficiência cardíaca, a utilização de AINE aumentou o risco de IM, hospitalização por insuficiência cardíaca, e morte.
p>Adicionalmente, observou-se retenção de líquidos e edema em alguns doentes tratados com AINE. O uso de celecoxib pode diminuir os efeitos do CV de vários agentes terapêuticos utilizados para tratar estas condições médicas (por exemplo diuréticos, inibidores da ECA, ou bloqueadores dos receptores de angiotensina ) .
No estudo CLASSE , as taxas cumulativas de Kaplan-Meier a 9 meses de edema periférico em doentes com CELEBREX 400 mg duas vezes por dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas de AO e AR, respectivamente), ibuprofeno 800 mg três vezes por dia e diclofenaco 75 mg duas vezes por dia foram 4.5%, 6,9% e 4,7%, respectivamente.
Anular o uso de CELEBREX em doentes com insuficiência cardíaca grave, a menos que se espere que os benefícios sejam superiores ao risco de agravamento da insuficiência cardíaca. Se CELEBREX for utilizado em doentes com insuficiência cardíaca grave, monitorizar os doentes para detectar sinais de agravamento da insuficiência cardíaca.
Toxicidade renal e hipercalemia
Toxicidade renal
A administração a longo prazo de AINEs resultou em necrose papilar renal e outras lesões renais.
Toxicidade renal também tem sido observada em doentes nos quais as prostaglandinas renais têm um papel compensatório na manutenção da perfusão renal. Nestes doentes, a administração de um AINE pode causar uma redução dependente da dose na formação de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal, o que pode precipitar uma descompensação renal explícita. Os pacientes com maior risco desta reacção são aqueles com função renal prejudicada, desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, os que tomam diuréticos, inibidores da ECA ou as BRA, e os idosos. A descontinuação da terapia com AINEs é geralmente seguida de recuperação para o estado de pré-tratamento.
Não há informação disponível em estudos clínicos controlados sobre a utilização de CELEBREX em doentes com doença renal avançada. Os efeitos renais de CELEBREX podem acelerar a progressão da disfunção renal em pacientes com doença renal pré-existente.
Estado de volume correcto em pacientes desidratados ou hipovolémicos antes de iniciar o CELEBREX. Monitorizar a função renal em doentes com insuficiência renal ou hepática, insuficiência cardíaca, desidratação ou hipovolemia durante a utilização de CELEBREX . Evitar a utilização de CELEBREX em pacientes com doença renal avançada, a menos que se preveja que os benefícios sejam superiores ao risco de agravamento da função renal. Se CELEBREX for utilizado em doentes com doença renal avançada, monitorizar os doentes quanto a sinais de piora da função renal.
Hipercalemia
Aumentos na concentração sérica de potássio, incluindo hipercalemia, foram relatados com a utilização de AINE, mesmo em alguns doentes sem insuficiência renal. Em doentes com função renal normal, estes efeitos foram atribuídos a um estado de hiporeninemia-hipoaldosteronismo.
Reacções anafiláticas
Celecoxib tem sido associado a reacções anafiláticas em doentes com e sem hipersensibilidade conhecida ao celecoxib e em doentes com asma sensível à aspirina. Celebrex é uma sulfonamida e tanto os AINE como as sulfonamidas podem causar reacções do tipo alérgico, incluindo sintomas anafilácticos e episódios de asma com risco de vida ou menos graves em certas pessoas susceptíveis .
Semana de ajuda de emergência se ocorrer alguma reacção anafiláctica.
Exacerbation Of Asthma Related To Aspirin Sensitivity
Uma subpopulação de doentes com asma pode ter asma sensível à aspirina, que pode incluir rinossinusite crónica complicada por pólipos nasais; broncoespasmo grave, potencialmente fatal; e/ou intolerância à aspirina e outros AINEs. Uma vez que a reactividade cruzada entre a aspirina e outros AINEs tem sido relatada nestes doentes sensíveis à aspirina, CELEBREX está contra-indicado em doentes com esta forma de sensibilidade à aspirina . Quando CELEBREX é utilizado em doentes com asma pré-existente (sem sensibilidade conhecida à aspirina), monitorizar os doentes quanto a alterações nos sinais e sintomas da asma.
Reacções cutâneas graves
Reacções cutâneas graves ocorreram após tratamento com Celebrex, incluindo eritema multiforme, dermatite esfoliante, síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN), reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), e pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP). Estes acontecimentos graves podem ocorrer sem aviso prévio e podem ser fatais.
Informar os doentes sobre os sinais e sintomas de reacções cutâneas graves, e descontinuar o uso de CELEBREX na primeira aparição de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. CELEBREX está contra-indicado em doentes com reacções cutâneas graves anteriores a AINE .
Fechamento prematuro do canal arterial fetal
Celecoxib pode causar o fecho prematuro do canal arterial. Evitar o uso de AINE, incluindo CELEBREX, em mulheres grávidas a partir das 30 semanas de gestação (terceiro trimestre) .
Toxicidade Hematológica
Anemia ocorreu em doentes tratados com AINE. Isto pode ser devido a perda de sangue oculta ou grosseira, retenção de fluidos, ou um efeito descrito de forma incompleta na eritropoiese. Se um doente tratado com CELEBREX tiver quaisquer sinais ou sintomas de anemia, monitorizar hemoglobina ou hematócrito.
Em ensaios clínicos controlados a incidência de anemia foi de 0,6% com CELEBREX e 0,4% com placebo. Os doentes em tratamento a longo prazo com CELEBREX devem ter a sua hemoglobina ou hematócrito controlados se apresentarem quaisquer sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue.
NSAIDs, incluindo CELEBREX, podem aumentar o risco de eventos de hemorragia. Condições co-mórbidas, tais como distúrbios de coagulação, uso de warfarina, outros anticoagulantes, medicamentos antiplaquetários (por exemplo, aspirina), SSRIs e serotonina norepinefrina reabsorventes (SNRIs) podem aumentar este risco. Monitorizar estes doentes para sinais de hemorragia .
Máscara de Inflamação e Febre
A actividade farmacológica do CELEBREX na redução da inflamação, e possivelmente febre, pode diminuir a utilidade dos sinais de diagnóstico na detecção de infecções.
Monitorização Laboratorial
Por causa de hemorragia gastrointestinal grave, hepatotoxicidade, e lesão renal pode ocorrer sem sintomas ou sinais de aviso, considerar a monitorização de doentes em tratamento a longo prazo com AINE com um hemograma e um perfil químico periódico .
Em ensaios clínicos controlados, o BUN elevado ocorreu mais frequentemente em doentes que receberam CELEBREX em comparação com doentes em placebo. Esta anormalidade laboratorial também foi observada em doentes que receberam AINE comparativo nestes estudos. O significado clínico desta anormalidade não foi estabelecido.
Coagulação Intravascular Disseminada (DIC)
Por causa do risco de coagulação intravascular disseminada com uso de CELEBREX em doentes pediátricos com ARJ de início sistémico, monitorizar os doentes quanto a sinais e sintomas de coagulação ou hemorragia anormal, e informar os doentes e os seus prestadores de cuidados para relatar os sintomas o mais depressa possível.
Informação de Aconselhamento Paciente
Aconselhar o doente a ler a rotulagem de doentes aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos) que acompanha cada prescrição dispensada. Informar os pacientes, famílias, ou os seus cuidadores das seguintes informações antes de iniciar a terapia com CELEBREX e periodicamente durante o decurso da terapia em curso.
Acidentes Trombóticos Cardiovasculares
Aconselhar os pacientes a estarem alerta para os sintomas de eventos trombóticos cardiovasculares, incluindo dores no peito, falta de ar, fraqueza, ou slurring de fala, e a relatarem imediatamente qualquer um destes sintomas ao seu prestador de cuidados de saúde.
h5>Sangria Gastrointestinal, Ulceração e Perfuraçãop>Aconselhar os pacientes a relatar sintomas de ulcerações e hemorragias, incluindo dor epigástrica, dispepsia, melena, e hematémese ao seu prestador de cuidados de saúde. No contexto do uso concomitante de aspirina de dose baixa para profilaxia cardíaca, informar os pacientes do aumento do risco e dos sinais e sintomas de hemorragia gastrointestinal .
Hepatotoxicidade
Informar os pacientes dos sinais e sintomas de aviso de hepatotoxicidade (por exemplo, náuseas, fadiga, letargia, prurido, diarreia icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito, e sintomas de “gripe”). Se estes ocorrerem, instruir os pacientes a parar o CELEBREX e procurar terapia médica imediata .
Falha cardíaca e edema
Aconselhar os pacientes a estarem alerta para os sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, incluindo falta de ar, ganho de peso inexplicável, ou edema e a contactar o seu prestador de cuidados de saúde se tais sintomas ocorrerem .
Reacções anafilácticas
Informar os doentes dos sinais de uma reacção anafiláctica (por exemplo, dificuldade em respirar, inchaço do rosto ou da garganta). Instruir as pacientes a procurarem ajuda de emergência imediata se estas ocorrerem .
Reacções cutâneas graves
Aconselhar as pacientes a pararem CELEBREX imediatamente se desenvolverem qualquer tipo de erupção cutânea e a contactarem o seu prestador de cuidados de saúde o mais rapidamente possível .
Fertilidade feminina
Aconselhar as fêmeas com potencial reprodutivo que desejam uma gravidez que os AINE, incluindo CELEBREX, possam estar associados a um atraso reversível na ovulação .
Toxicidade fetal
Informar as grávidas para evitar o uso de CELEBREX e outros AINE a partir das 30 semanas de gestação, devido ao risco de fecho prematuro do ducto arterioso fetal .
Uso Concomitante ao uso de AINEs
Informar as pacientes que o uso concomitante de CELEBREX com outros AINEs ou salicilatos (por exemplo diflunisal, salsalato) não é recomendado devido ao aumento do risco de toxicidade gastrointestinal, e pouco ou nenhum aumento na eficácia . Alertar os doentes de que os AINE podem estar presentes em medicamentos “over the counter” para o tratamento de constipações, febre, ou insónia.
Uso de AINE e Aspirina de baixa dose
Informar os doentes a não utilizarem aspirina de baixa dose concomitantemente com CELEBREX até falarem com o seu fornecedor de cuidados de saúde .
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Toxicologia não-clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
Carcinogénese
p>Celecoxib não era cancerígeno em ratos Sprague-Dawley, tendo sido administradas doses orais até 200 mg/kg para os machos e 10 mg/kg para as fêmeas (aproximadamente 2 a 4 vezes a exposição humana medida pela AUC0-24 a 200 mg duas vezes por dia) ou em ratos administrados em doses orais até 25 mg/kg para os homens e 50 mg/kg para as mulheres (aproximadamente igual à exposição humana medida pela AUC0-24 a 200 mg duas vezes por dia) durante dois anos.
Mutagénese
Celecoxib não foi mutagénico num teste Ames e num ensaio de mutação em células de ovário de hamster chinês (CHO), nem clastogénico num ensaio de aberração cromossómica em células CHO e num ensaio in vivo de micronúcleo na medula óssea de rato.
Impairment Of Fertility
Celecoxib não teve qualquer efeito na fertilidade masculina ou feminina ou na função reprodutiva masculina em ratos em doses orais até 600 mg/kg/dia (aproximadamente 11 vezes exposição humana a 200 mg duas vezes por dia com base na AUC0-24). Em ≥50 mg/kg/dia (aproximadamente 6-vezes exposição humana com base na AUC0-24 a 200 mg duas vezes por dia) houve um aumento da perda pré-implantação.
Utilização em populações específicas
Gravidez
Gravidez Categoria C
Gravidez Categoria D A partir de 30 semanas de gestação
Resumo do risco
Utilização de AINEs, incluindo CELEBREX, durante o terceiro trimestre de gravidez aumenta o risco de encerramento prematuro do ducto arterioso fetal. Evitar a utilização de AINEs, incluindo CELEBREX, em mulheres grávidas a partir das 30 semanas de gestação.
Não há estudos adequados e bem controlados de CELEBREX em mulheres grávidas. Os dados de estudos observacionais relativos a potenciais riscos embrionários do uso de AINE em mulheres no primeiro ou segundo trimestres de gravidez são inconclusivos. Em estudos de reprodução animal, foram observadas mortes embrionárias e um aumento das hérnias diafragmáticas em ratos administrados celecoxib diariamente durante o período de organogénese em doses orais aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 200 mg duas vezes por dia. Além disso, foram observadas anomalias estruturais (por exemplo, defeitos de septo, costelas fundidas, esternebras fundidas e esternebras deformadas) em coelhos administrados diariamente em doses orais de celecoxib durante o período de organogénese a aproximadamente 2 vezes o MRHD . Com base em dados animais, foi demonstrado que as prostaglandinas têm um papel importante na permeabilidade vascular endometrial, implantação de blastocistos, e na decualização. Em estudos com animais, a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas, tais como celecoxib, resultou numa maior perda pré e pós-implantação.
O risco de fundo estimado de grandes defeitos de nascença e aborto para a população indicada é desconhecido. Todas as gravidezes têm um risco de antecedentes de defeitos de nascença, perda, ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, todas as gravidezes clinicamente reconhecidas, independentemente da exposição a drogas, têm uma taxa de fundo de 2% a 4% para malformações graves, e 15% a 20% para perda de gravidez.
Considerações Clínicas
Labor ou parto
Não há estudos sobre os efeitos do CELEBREX durante o parto ou parto. Em estudos com animais, os AINE, incluindo celecoxib, inibem a síntese da prostaglandina, causam atraso no parto, e aumentam a incidência do nado-morto.
Dados
Dados humanos
p>Os dados disponíveis não estabelecem a presença ou ausência de toxicidade para o desenvolvimento relacionada com o uso de Celebrex.
Dados animais
Celecoxib em doses orais ≥150 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a exposição humana a 200 mg duas vezes por dia, medida pela AUC0-24), causou um aumento da incidência de defeitos do septo ventricular, um acontecimento raro, e alterações fetais, tais como costelas fundidas, esternebras fundidas e esternebras deformadas quando os coelhos foram tratados durante a organogénese. Observou-se um aumento dependente da dose de hérnias diafragmáticas quando os ratos receberam celecoxib em doses orais ≥30 mg/kg/dia (aproximadamente 6 vezes a exposição humana com base na AUC0-24 a 200 mg duas vezes por dia para a AR) durante toda a organogénese. Em ratos, a exposição ao celecoxib durante o desenvolvimento embrionário precoce resultou em perdas pré-implantação e pós-implantação em doses orais ≥50 mg/kg/dia (aproximadamente 6 vezes exposição humana com base na AUC0-24 a 200 mg duas vezes por dia para AR).
Celecoxib não produziu nenhuma evidência de trabalho de parto retardado ou parto em doses orais até 100 mg/kg em ratos (aproximadamente 7 vezes exposição humana medida pela AUC0-24 a 200 mg duas vezes por dia para AR). Os efeitos de CELEBREX no trabalho de parto e parto em mulheres grávidas são desconhecidos.
Lactação
Resumo do risco
Dados limitados de 3 relatórios publicados que incluíam um total de 12 mulheres a amamentar mostraram níveis baixos de CELEBREX no leite materno. A dose média diária calculada para lactentes foi de 10 a 40 mcg/kg/dia, menos de 1% da dose terapêutica baseada no peso para uma criança de dois anos. Um relatório de dois bebés amamentados com 17 e 22 meses de idade não mostrou quaisquer eventos adversos. Deve ter-se cuidado quando o CELEBREX é administrado a uma mulher lactante. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de CELEBREX e quaisquer potenciais efeitos adversos para o bebé amamentado provenientes do CELEBREX ou do estado materno subjacente.
Fêmeas e machos de potencial reprodutivo
Infertilidade
Fêmeas
Baseado no mecanismo de acção, o uso de AINE mediados por prostaglandinas, incluindo CELEBREX, pode atrasar ou prevenir a ruptura dos folículos ovarianos, que tem sido associada à infertilidade reversível em algumas mulheres. Estudos publicados com animais mostraram que a administração de inibidores da síntese da prostaglandina tem o potencial de perturbar a ruptura folicular mediada pela prostaglandina necessária para a ovulação. Pequenos estudos em mulheres tratadas com AINS também demonstraram um atraso reversível na ovulação. Considere a retirada dos AINEs, incluindo CELEBREX, em mulheres que têm dificuldades de concepção ou que estão a ser submetidas a investigação de infertilidade.
Uso Pediátrico
CELEBREX está aprovado para alívio dos sinais e sintomas da Artrite Reumatóide Juvenil em pacientes com 2 anos ou mais. A segurança e eficácia não foram estudadas para além dos seis meses em crianças. A toxicidade cardiovascular a longo prazo em crianças expostas a CELEBREX não foi avaliada e desconhece-se se os riscos a longo prazo podem ser semelhantes aos observados em adultos expostos a CELEBREX ou outros AINEs selectivos e não selectivos de COX-2 .
O uso de celecoxib em doentes dos 2 aos 17 anos de idade com ARJ pauciarticular, curso poliarticular ou em doentes com ARJ de início sistémico foi estudado num estudo de 12 semanas, duplo-cego, controlado activamente, farmacocinético, de segurança e eficácia, com uma extensão de 12 semanas do rótulo aberto.
Celecoxib não foi estudado em pacientes com idade inferior a 2 anos, em pacientes com peso corporal inferior a 10 kg (22 lbs), e em pacientes com características sistémicas activas. Pacientes com características sistémicas de início JRA (sem características sistémicas activas) parecem estar em risco para o desenvolvimento de testes laboratoriais de coagulação anormal. Em alguns pacientes com ARJ de início sistémico, tanto o celecoxib como o naproxeno foram associados a uma ligeira prolongação do tempo de tromboplastina parcial activada (APTT) mas não do tempo de protrombina (PT). Quando os AINE incluindo celecoxib são utilizados em pacientes com ARJ de início sistémico, monitorizar os pacientes para detectar sinais e sintomas de coagulação anormal ou hemorragia, devido ao risco de coagulação disseminadaintravascular. Os doentes com ARJ de início sistémico devem ser monitorizados para o desenvolvimento de testes de coagulação anormal .
Terapias alternativas para o tratamento da ARJ devem ser consideradas em doentes pediátricos identificados como sendo CYP2C9 metabolizadores pobres .
Uso Geriátrico
Os doentes idosos, em comparação com os doentes mais jovens, correm maior risco de reacções adversas graves cardiovasculares, gastrointestinais e/ou renais associadas aos AINS. Se o benefício esperado para o paciente idoso superar estes riscos potenciais, começar a dosagem no extremo inferior da gama de dosagem, e monitorizar os pacientes para efeitos adversos .
Do número total de pacientes que receberam CELEBREX em ensaios clínicos pré-aprovação, mais de 3.300 tinham 65-74 anos de idade, enquanto aproximadamente 1.300 pacientes adicionais tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças substanciais na eficácia entre estes sujeitos e os sujeitos mais jovens. Em estudos clínicos comparando a função renal medida pela taxa de filtração glomerular, BUN e creatinina, e a função plaquetária medida pelo tempo de sangramento e agregação plaquetária, os resultados não foram diferentes entre voluntários idosos e jovens.
No entanto, tal como com outros AINE, incluindo aqueles que inibem selectivamente a COX-2, houve mais relatos espontâneos pós-comercialização de eventos GI fatais e insuficiência renal aguda nos idosos do que nos doentes mais jovens .
Imparidade hepática
A dose diária recomendada de cápsulas de CELEBREX em doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B) deve ser reduzida em 50%. A utilização de CELEBREX em doentes com insuficiência hepática grave não é recomendada .
h5>Imparidade renal
CELEBREX não é recomendada em doentes com insuficiência renal grave .
h4>Pobre Metabolizadores de CYP2C9 Substratos
Em doentes conhecidos ou suspeitos de serem maus metabolizadores de CYP2C9 (ou seja CYP2C9*3/*3), com base no genótipo ou na história/experiência anterior com outros substratos de CYP2C9 (tais como warfarina, fenitoína) administram CELEBREX começando com metade da dose mais baixa recomendada. A gestão alternativa deve ser considerada nos doentes JRA identificados como sendo de metabolizadores pobres de CYP2C9 .