Crenças Religiosas. A religião aborígene era zooteísta e guiada por uma fé profunda em forças sobrenaturais que ligavam os seres humanos a todos os outros seres vivos. O mal era entendido como sendo o resultado de uma desarmonia com a natureza. A partir do início do século XIX, os missionários cristãos conseguiram levar as crenças religiosas nativas para a clandestinidade, e hoje a denominação baptista predomina entre os Cherokee cristãos em Oklahoma e na Carolina do Norte. A existência de um ser supremo na religião nativa não é clara; contudo, existiam numerosos espíritos animais, elementares, pessoais e inanimados. Acreditava-se que estes espíritos tinham criado o mundo e residiam em sete camadas sucessivas do céu, na terra, e na água, onde permaneciam até que o exercício dos seus poderes fosse devidamente peticionado.
Praticantes Religiosos. Na época aborígene, os padres não receberam considerações materiais especiais, embora tenham exercido uma influência considerável como resultado das suas funções de adivinhação e cura. No século XIX, os pastores cristãos Cherokee foram um factor importante no processo de conversão.
Cerimónias. O ciclo cerimonial nativo consistiu numa série de seis festivais, os três últimos dos quais se realizaram em rápida sucessão no Outono, em simultâneo com importantes reuniões de conselhos municipais. O Festival da Propiciação, realizado dez dias após a primeira lua nova de Outono e a Grande Festa da Lua Nova, foi o mais importante e foi dedicado à eliminação ritual da má vontade entre os aldeões e à promoção da unidade local. Os seis festivais foram desmoronados num único Festival do Milho Verde.
Artes. O canto foi uma parte importante da vida cerimonial aborígene e pós-contacto. Para fins religiosos e outros os textos são cantados em Cherokee, mas as melodias e a forma de harmonização derivam de fontes não nativas.
Medicina. Na cultura aborígene a doença foi entendida como sendo o produto de malevolência espiritual provocada pela violação de tabus. As técnicas de cura consistiram em medicamentos à base de ervas, purificações rituais e o alistamento de ajudantes espirituais para expulsar as forças malévolas. A medicina clínica ocidental é agora a abordagem de tratamento, embora os conjuradores nativos ainda persistam.
Morte e Vida após a morte. As crenças nativas atribuíam a morte, tal como a doença, aos espíritos malévolos e às bruxas. A morte era temida e assim também os espíritos malignos estavam ligados à morte. Havia também uma crença num pós-mundo, ou “mundo da noite”, ao qual os fantasmas ou almas do falecido desejavam ir. Uma viagem bem sucedida ao mundo nocturno, contudo, dependia das próprias acções na vida na terra. As cerimónias fúnebres tinham grande significado religioso, e entre os Cherokee orientais o funeral é o mais Importante ritual do ciclo de vida.