Clinical Pediatrics and Research

Depressed Nasal Bridge in Pediatric Orthopaedic Practice: Uma Revisão

Depressões da ponte nasal podem ser localizadas no osso, cartilagem ou ambos. Estes últimos são os casos mais graves que constituem a deformidade do nariz da sela, o que pode levar a várias consequências funcionais graves. Um dorso nasal severamente deprimido é geralmente secundário a trauma ou infecção. Em crianças pode também ser causado por uma multiplicidade de factores genéticos ou ambientais. Uma grande variedade de doenças ou síndromes congénitas, defeitos de nascença, tais como a síndrome do álcool fetal, e doenças infecciosas, tais como a sífilis congénita, podem ser incluídas nos factores patogénicos. As síndromes congénitas mais frequentemente encontradas com uma ponte nasal deprimida na prática ortopédica pediátrica são a displasia cleidocraniana, crianças com atraso de desenvolvimento neurológico, acondroplasia, síndrome de Conradi-Hünermann-Happle, síndrome de Cornelia de Lange, osteogénese imperfeita e síndrome de Klippel-Feil.

A avaliação e gestão de doentes com ponte nasal deprimida requer uma equipa multidisciplinar. O cirurgião ortopédico pediátrico não está normalmente envolvido no tratamento primário destas crianças. Contudo, ele pode ser útil para fazer um encaminhamento precoce, indicando um sinal clínico não diagnosticado, para estabelecer um diagnóstico sindrómico e pode também estar envolvido no tratamento de doenças ósseas coexistentes.

Revista

A profundidade da ponte nasal é avaliada a partir da visão do perfil. A gravidade da depressão da ponte nasal, bem como os resultados clínicos associados, podem variar consideravelmente. Nas formas suaves, o defeito causa principalmente problemas estéticos, enquanto que nos casos mais avançados pode ocorrer obstrução grave das vias respiratórias e incapacidade de alimentação. As características de uma criança são menos desenvolvidas à nascença, e com o desenvolvimento a ponte do nariz é susceptível de adquirir uma aparência mais normal. A depressão da ponte nasal é uma das deformidades nasais mais comuns, mostrando graus variáveis de severidade. Descreve o perfil nasal que se assemelha a uma sela de montar. Pode ser relativo ou verdadeiro. Relativo é quando há uma formação de corcunda ou projecção excessiva da ponta nasal ou ambas. Na verdadeira deformidade da sela, há uma perda real de tecidos ao longo da linha nasal dorsal. A deformidade do nariz da sela pode ocorrer como resultado de trauma no nariz (trauma craniofacial, lesões – o nariz do boxeador) ou como complicação da cirurgia nasal. Pode também ser causada por infecções específicas, tais como sífilis, tuberculose, lepra, leishmaniose e outras infecções supurativas não específicas. Em alguns casos, o nariz de sela desenvolve-se a partir de inflamações nasais crónicas causadas por doenças como a policondrite recorrente e a granulomatose com poliangite (granulomatose de Wegener). O uso habitual de cocaína ou a inalação de outras drogas pode causar deformidade do nariz da sela. Uma vez que estas deformidades podem também surgir sem uma causa precipitante evidente, podem constituir um dilema diagnóstico. A progressão da deformidade do nariz da sela também pode ser devida a sarcoidose e invasão tumoral.

A ponte nasal baixa congénita ou a deformidade do nariz da sela é uma ocorrência rara na prática ortopédica pediátrica. A definição indica que a deformidade está presente à nascença. As causas podem incluir um defeito de nascença, como a síndrome do álcool fetal, uma doença infecciosa, como a sífilis congénita, e doenças hereditárias, como as displasias ectodérmicas, anomalias congénitas devido ao subdesenvolvimento do nariz e síndromes congénitas, como a disostose cleidocraniana, síndrome de Williams, síndrome de Down, Achondroplasia, síndrome de Conradi-Hünermann-Happle, síndrome de Cornelia de Lange, Osteogénese imperfeita e síndrome de Klippel-Feil. Estudos para detectar anomalias genéticas ou outros problemas de saúde podem incluir raios-x para estimar a estrutura do nariz da criança, testes cromossómicos para detectar anomalias genéticas e testes sanguíneos para verificar o nível de enzimas e marcadores inflamatórios .

Defeitos de nascimento

Síndrome do álcool fetal indica uma grande variedade de defeitos de nascença associados ao uso de álcool durante o primeiro trimestre de gravidez. Pode ser complicado por problemas do sistema nervoso ou de comportamento, anomalias faciais, tais como uma ponte nasal deprimida, deficiências de crescimento e dificuldades de aprendizagem. O álcool é a noxa teratogénica mais frequente e mais importante para o embrião e o feto .

Doenças infecciosas

Sífilis congénita é uma infecção grave e potencialmente fatal em bebés causada por Treponema pallidum transmitida pela mãe infectada ao seu bebé quase exclusivamente através da barreira placentária após o quarto mês de gravidez. As infecções perinatais são menos frequentes, e as infecções pós-natais são apenas excepcionalmente encontradas. Os sintomas da sífilis congénita podem ser divididos em pré-natal (sífilis materno-fetalis), neonatal, e raramente vistos pós-natal. Os bebés nascidos com sífilis congénita não têm frequentemente ponte para o nariz e pneumonia congénita grave. Os problemas de saúde associados podem incluir cegueira, surdez, problemas neurológicos e manifestações esqueléticas, incluindo periostites, osteites, alterações metafisárias (Figura 1), pseudoparalisia, fracturas patológicas, envolvimento articular e dactilite. A penicilina é o único antibiótico de valor comprovado para o tratamento da sífilis congénita .

Perturbações hereditárias

Por causa da deformidade do nariz da sela e das cataratas bilaterais, todos os doentes suspeitos de terem sífilis congénita devem ser investigados para defeitos oculares ou auditivos, o que confirmaria o diagnóstico de displasia ectodérmica. As displasias ectodérmicas são um grupo grande e complexo de doenças hereditárias caracterizadas por um desenvolvimento ectodérmico e mesodérmico deficiente. A obstrução nasal devido à presença de crosta nasal, perda de audição e rouquidão da garganta são os sintomas mais representados.

Anomalias congénitas do nariz incluem um amplo espectro de defeitos, sendo o resultado de anomalias no processo de desenvolvimento. Estas condições variam desde deformidades parciais do nariz, tais como ausência isolada dos ossos nasais, ausência da columela, ausência da cartilagem septal ou cartilagem alae, passando pela hemi aplasia do nariz até à ausência completa do nariz (arhinia) .

Sindromes congénitas

A ponte nasal pode estar deprimida, ou ficar mais profunda na face do que o normal, em várias síndromes de craniosinostose e displasias esqueléticas. As displasias esqueléticas congénitas mais comuns que podem estar associadas a uma ponte nasal baixa na prática ortopédica pediátrica são:

1. A displasia Cleidocraniana é uma displasia esquelética e dentária bem definida, com achados clínicos característicos e herança autossómica dominante. Os principais indicadores da doença incluem hipoplasia ou aplasia dos ossos claviculares. A bilateralidade é a regra mas nem sempre o caso (Figura 2). O segmento em falta pode ser representado por pseudartrose fibrosa ou por uma corda ou cordão fibroso. O crescimento craniofacial é afectado de muitas maneiras e pode incluir uma ponte nasal deprimida. A gaiola torácica é pequena e em forma de sino com costelas curtas e oblíquas. A pélvis está invariavelmente envolvida e apresenta alterações características. Uma anomalia relativamente constante é a presença de epífises proximais e distais nos segundos metacarpos e metatarsais, levando a um crescimento e comprimento excessivos. Todos os outros ossos das mãos e pés, especialmente as falanges distais e as falanges médias do segundo e quinto dedos são invulgarmente curtos. A altura final é significativamente reduzida. A pseudartrose congénita da clavícula está provavelmente entre as condições mais comuns a serem diferenciadas. Foi inicialmente descrita em associação com displasia cleidocraniana. Na grande maioria dos casos, o envolvimento é unilateral, com uma predominância acentuada do lado direito. Os casos são esporádicos e não há outro envolvimento ósseo .

2. O atraso no desenvolvimento neurológico e as características faciais dismórficas requerem uma avaliação minuciosa e testes de diagnóstico extensivos em crianças (Figura 3). A) A síndrome de Williams é uma perturbação do desenvolvimento causada por uma eliminação de genes hemizigotos contíguos no cromossoma 7q11.23. Caracteriza-se por características faciais distintas, doença cardíaca congénita, retardamento mental e uma personalidade gregária. Também pode ser complicado por deformidades ósseas como um nariz deprimido. B) Síndrome de Down, também conhecida como trissomia do cromossoma 21, é a anomalia cromossómica mais comum entre os bebés nascidos vivos, atingindo até 1 em 700 nascimentos. Está tipicamente associada a atrasos de crescimento físico, características faciais e incapacidade intelectual ligeira a moderada. É caracterizada por uma variedade de características dismórficas e condições médicas. As primeiras incluem um queixo pequeno, olhos inclinados, tónus muscular fraco, uma ponte nasal plana, um único vinco da palma, e uma língua saliente devido a uma boca pequena e língua relativamente grande. As últimas incluem uma função imunitária deficiente, defeito cardíaco congénito, instabilidade atlantoaxial, epilepsia, leucemia, doenças da tiróide, e perturbações mentais. As crianças com síndrome de Down correm um risco acrescido de distúrbios do nariz e da garganta, tais como otite refratária, disfunção da trompa de Eustáquio, laringomalácia, estenose traqueal, apneia obstrutiva do sono, perda de audição, bem como perturbações da voz e da articulação .

3. A acondroplasia é uma doença genética óssea humana da placa de crescimento e é a forma mais comum de estatura curta desproporcionada herdada. É herdada como uma doença autossómica dominante com uma penetração essencialmente completa. Destas, a maioria tem as mesmas mutações pontuais no gene do receptor do factor de crescimento fibroblasto 3, que é um regulador negativo do crescimento ósseo. As características clínicas e radiológicas da acondroplasia podem ser facilmente identificadas; incluem uma estatura curta desproporcionada com encurtamento rizomélico, hiperlordose lombar, e uma configuração de mão tridente. A acondroplasia é também de interesse dentário devido às suas características craniofaciais, que incluem macrocefalia relativa com bossagem frontal (proeminente ou abaulada na testa com uma ponte nasal deprimida), hipoplasia facial média e hipoplasia maxilar (Figura 4a e Figura 4b). A maioria dos acondroplastos tem uma inteligência normal, mas muitas complicações sociais e médicas podem comprometer uma vida plena e produtiva. Algumas delas têm graves consequências para a saúde relacionadas com hidrocefalia, compressão da junção craniocervical, ou obstrução da via aérea superior .

4. A síndrome de Conradi-Hünermann-Happle caracteriza-se por rosto dismórfico com ponte nasal deprimida, manifestações cutâneas, defeitos cardíacos, catarata, hipotonia, baixa estatura, cifoscoliose, coxa vara, instabilidade cervical superior e calcificações pontiagudas dentro das epífises. A Condrodisplasia Punctata (CDP) é uma displasia congénita congénita rara e heterogénea, caracterizada por depósitos de cálcio perfurado ou pontilhado na cartilagem observada em radiografias neonatais (Figura 5). Várias doenças metabólicas inatas estão associadas ao CDP, incluindo disfunção peroxisomal e biossíntese do colesterol e outros erros inatos do metabolismo, tais como: mucolipidose tipo II, mucopolissacaridose tipo III, gangliosidose GM1. O CDP pode ser observado em várias doenças e síndromes como Turner, Zellweger, trissomia 21, trissomia 18, SAF e após ingestão de warfarina ou fenitoína durante a gravidez. A transmissão da herança pode ser do tipo autossómico dominante, do tipo autossómico recessivo, do tipo recessivo ligado ao X, do tipo recessivo ligado ao X com eliminação do braço curto terminal ou duplicação do braço curto do cromossoma 16 .

5. A síndrome de Cornelia de Lange (também chamada síndrome de Bushy ou nanismo de Amesterdão), é uma desordem genética que pode levar a várias alterações. Esta doença afecta tanto o desenvolvimento físico como neuropsiquiátrico. As várias anomalias incluem dismorfia facial (sobrancelhas arqueadas, sinófreses, ponte nasal deprimida, filtrum longo, ângulos da boca virados para baixo), malformações da extremidade superior, hirsutismo, defeitos cardíacos, e alterações gastrointestinais. A síndrome de Lange clássica apresenta uma face marcante, crescimento pronunciado e atraso mental, e deficiências variáveis nos membros (Figura 6a e Figura 6b). Nos últimos cinco anos, foi definida uma variante suave, com retardamento psicomotor menos significativo, deficiência de crescimento pré e pós-natal menos acentuada, e uma associação pouco comum com malformações graves, embora possam estar presentes anomalias ligeiras nos membros.

6. Osteogénese Imperfeita (OI) ou doença óssea frágil é uma doença hereditária rara de síntese de colagénio de tipo 1 com uma tríade de características clínicas incluindo múltiplas fracturas, esclerótica azul e perda auditiva condutiva. Apresenta uma grande variação na aparência e gravidade. As formas mais severas levam à morte precoce. Características clínicas tais como frequência de fracturas, deformidades ósseas longas (Figura 7a), força muscular ou problemas extraesqueléticos variam amplamente. Algumas características são dependentes da idade. A classificação inicial por Looser descreveu dois tipos: OI congenita e OI tarda. Sillence e colegas descreveram 4 tipos da doença, tendo em conta as características fenotípicas e o modo de herança. A tonalidade escleral é um sinal importante que distingue 2 grandes grupos de doentes, os que têm e os que não têm esclerose azul, com OI não letal. Os indivíduos com OI tipo I (Figura 7b) têm esclerae claramente azuis que permanecem intensamente azuis ao longo da vida. Na OI tipo III e OI tipo IV, a esclerae pode também ser azul ao nascimento e durante a infância, mas a intensidade desvanece-se com o tempo de tal forma que estes indivíduos têm esclerae de tonalidade normal na adolescência e na vida adulta. Em crianças com as formas não letais mais graves de osteogénese imperfeita podem ser encontradas anomalias craniofaciais e dentárias graves, embora haja muito poucos pacientes com OI tratados com rinoplastia .

7. A síndrome de Klippel-Feil pode estar associada a anomalias ósseas e viscerais. Geralmente apresenta-se com uma tríade clínica que inclui um pescoço curto inclinado, uma linha de cabelo posterior baixa, e perda do movimento cervical. É caracterizada pela fusão de pelo menos duas vértebras cervicais. Uma síndrome alcoólica fetal não reconhecida tem sido questionada na patogénese, embora as duas síndromes sejam entidades distintas. Uma variedade de anomalias craniofaciais, incluindo uma ponte nasal deprimida (Figura 8), pode ocorrer, em associação com a síndrome, alargando o seu espectro clínico .

P>Ponte nasal deprimida é uma condição rara e provavelmente subestimada nos recém-nascidos. Pode ser devido a uma grande variedade de doenças com fenótipo e genótipo completamente diferentes. A via patogénica ao causar a anomalia específica é completamente diferente em cada doença. A consulta pediátrica através de um encaminhamento precoce é essencial para uma identificação precoce bem sucedida, diagnóstico imediato e terapia de bebés com uma ponte nasal deprimida ou uma deformidade do nariz da sela devido a defeitos congénitos, doenças infecciosas, doenças hereditárias e síndromes congénitas.

Conflito de interesses

O autor certifica que não tem associações comerciais (tais como consultorias, propriedade de acções, participações, acordos de patente/licenciamento, etc.) que possam constituir um conflito de interesses em relação ao artigo submetido. O autor não recebeu qualquer apoio financeiro para este estudo.

1. Strachan JG (1927) Algumas observações sobre a deformidade do nariz da sela nas crianças. Can Med Assoc J 17: 324-326.
2. Diwan VS (1968) The depressed nose in leprosy. Br J Plast Surg 21: 295-320.

li>Beekhuis GJ (1974) Deformidade do nariz da sela: etiologia, prevenção e tratamento; rinoplastia de aumento com poliamida. Laringoscópio 84: 2-42.

3. Magalon G, Magnan J, Decaillet JM, et al. (1979) Nariz de sela congénito. Aspecto clínico e tratamento. Aproximadamente 7 casos. Ann Chir Plast 24: 149-152.
4. Baser B, Grewal DS, Hiranandani NL (1990) Gestão da deformidade do nariz da sela na rinite atrófica. J Laryngol Otol 104: 404-407.
5. Graper C, Milne M, Stevens MR (1996) A deformidade traumática do nariz da sela: etiologia e tratamento. J Craniomaxillofac Trauma 2: 37-49.
6. Worley GA, Wareing MJ, Sargento RJ (1998) Pyoderma gangrenosum produzindo a deformidade do nariz de sela. J Laryngol Otol 112: 870-871.

li>Merkonidis C, Verma S, Salam MA (2005) Deformidade do nariz da sela num doente com doença de Crohn. J Laryngol Otol 119: 573-576.li>Shine NP, Hamilton S, McShane DP (2006) A arterite e a deformidade do nariz de sela de Takayasu: uma nova associação. J Laryngol Otol 120: 59-62.

7. Daniel RK, Brenner KA (2006) Deformidade do nariz da sela: Uma nova classificação e tratamento. Facial Plast Surg Clin North Am 14: 301-312.
8. Coudurier M, Traclet J, Khouatra C, et al. (2007) Deformidade do nariz de sela. Rev Prat 57: 1863.
9. Wu F, Hao SP (2008) Doença de Rosai-Dorfman apresentada como nariz de sela. Otolaryngol Head Neck Surg 138: 124-125.
10. Pribitkin EA, Ezzat WH (2009) Classificação e tratamento da deformidade do nariz da sela. Otolaryngol Clin North Am 42: 437-461.
11. Pereyra-Rodríguez JJ, Gacto-Sánchez P, Bernabeu-Wittel J, et al. (2011) Deformidade do nariz da sela. Med Clin (Barc) 136: 44.
12. Durbec M, Disant F (2014) Nariz de sela: classificação e gestão terapêutica. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis 131: 99-106.

li>Schreiber BE, Twigg S, Marais J, et al. (2017) Deformidades do nariz da sela na clínica de reumatologia. Garganta do nariz da orelha J 93: E45-E47.

13. Fijałkowska M, Antoszewski B (2016) Subdesenvolvimento do nariz – etiologia, diagnóstico e tratamento. Otolaryngol Pol 70: 13-18.
14. Abel EL (1984) Efeitos pré-natais do álcool. Dependência do álcool 14: 1-10.
15. Warren KR, Bast RJ (1988) Defeitos congénitos relacionados com o álcool: uma actualização. Rep 103 de Saúde Pública: 638-642.

li>Pećina-Hrncević A, Buljan L (1991) Relatório de caso de síndrome alcoólica fetal. Acta Stomatol Croat 25: 253-258.

16. Ripabelli G, Cimmino L, Grasso GM (2006) Alcohol consumption, pregnancy and fetal alcohol syndrome: implications in public health and preventive strategies. Ann Ig 18: 391-406.

li>Hollier LM, Cox SM (1998) Sífilis. Semin Perinatol 22: 323-331.

17. Carey JC (2003) Sífilis congénita no século XXI. Curr Womens Health Rep 3: 299-302.
18. Saloojee H, Velaphi S, Goga Y, et al. (2004) The prevention and management of congenital syphilis: an overview and recommendations. Bull World Health Organ 82: 424-430.
19. Kremenová S, Zákoucká H, Kremen J (2006) Problemas de sífilis congénita nos últimos vinte anos. II. Quadro clínico. Klin Mikrobiol Infekc Lek 12: 51-57.

li>Milanez H (2016) Sífilis na gravidez e sífilis congénita: Porque é que ainda não podemos enfrentar este problema? Rev Bras Ginecol Obstet 38: 425-427.

20. Onile BA, Rotowa A, Osoba AO, et al. (1981) Marshall syndrome: uma condição que se assemelha à sífilis congénita. Br J Vener Dis 57: 100-102.

li>Gil-Carcedo LM (1982) O nariz na displasia ectodérmica anidrótica. Rhinology 20: 231-235.li>Mehta U, Brunworth J, Fete TJ, et al. (2007) Manifestações de cabeça e pescoço e qualidade de vida de pacientes com displasia ectodérmica. Otolaryngol Head Neck Surg 136: 843-847.

21. Callea M, Teggi R, Yavuz I, et al. (2013) Manifestações da garganta do nariz do ouvido em displasia ectodérmica hipoidrótica. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 77: 1801-1804.

li>Jarvis JL, Keats TE (1974) Cleidocranial dysostosis. Uma revisão de 40 novos casos. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 121: 5-16.

22. Mundlos S (1999) Cleidocranial dysplasia: genética clínica e molecular. J Med Genet 36: 177-182.

li>Cadilhac C, Fenoll B, Peretti A, et al. (2000) Pseudartrose congénita da clavícula: 25 casos de infância. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 86: 575-580.

23. Golan I, Baumert U, Hrala BP, et al. (2004) Early craniofacial signs of cleidocranial dysplasia. Int J Paediatr Dent 14: 49-53.
24. Back SJ, Pollock AN (2013) Disostose Cleidocraniana. Pediatr Emergência 29: 867-869.

li>Wu YQ, Sutton VR, Nickerson E, et al. (1998) Delineação da região crítica comum na síndrome de Williams e correlação clínica do crescimento, defeitos cardíacos, etnia, e origem parental. Am J Med Genet 78: 82-89.li>van Hagen JM, Govaerts LC, de Coo IF, et al. (2001) Williams syndrome: new insights into genetic etiology, pathogenesis and clinical aspects. Ned Tijdschr Geneeskd 145: 396-400.

25. Collette JC, Chen XN, Mills DL, et al. (2009) Síndrome de William: a expressão genética está relacionada com a origem parental e o controlo de coordenadas regionais. J Hum Genet 54: 193-198.

li>Schubert C (2009) A base genómica da síndrome de Williams-Beuren. Cell Mol Life Sci 66: 1178-1197.

26. Ferrario VF, Dellavia C, Zanotti G, et al. (2004) A antropometria facial de tecidos moles em indivíduos com síndrome de Down. J Craniofac Surg 15: 528-532.
27. de Moura CP, Vales F, Andrade D, et al. (2005) Rapid maxillary expansion and nasal patency in children with Down syndrome. Rhinology 43: 138-142.
28. Ramia M, Musharrafieh U, Khaddage W, et al. (2014) Revisiting Down syndrome from the ENT perspective: revisão da literatura e recomendações. Eur Arch Otorhinolaryngol 271: 863-869.

li>Chin CJ, Khami MM, Husein M (2014) Uma revisão geral das manifestações otorrinolaringológicas da síndrome de Down. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 78: 899-904. Paul DMA, Bravo VA, Beltrán MC, et al. (2015) Perfil da doença do ouvido, nariz e garganta em crianças com síndrome de Down. Rev Chil Pediatr 86: 318-324.

29. Horton WA, Hall JG, Hecht JT (2007) Achondroplasia. Lancet 370: 162-172.

li>Baujat G, Legeai-Mallet L, Finidori G, et al. (2008) Achondroplasia. Best Pract Res Clin Rheumatol 22: 3-18.

30. Al-Saleem A, Al-Jobair A (2010) Achondroplasia: Manifestações craniofaciais e considerações na gestão dentária. Saudi Dent J 22: 195-199.

li>Rohilla S, Kaushik A, Vinod VC, et al. (2012) Manifestações orofaciais de acondroplasia. EXCLI J 11: 538-542.li>Bouali H, Latrech H (2015) Achondroplasia: Opções Actuais e Perspectiva Futura. Pediatr Endocrinol Rev 12: 388-395.

31. Frank WW, Denny MG (1954) Dysplasia epiphysialis punctata; relatório de um caso e revisão de literatura. J Bone Joint Surg Br 36-B: 118-122.

li>Hall JG, Pauli RM, Wilson KM (1980) Sequelas maternas e fetais de anticoagulação durante a gravidez. Am J Med 68: 122-140.

32. Andersen PE Jr, Justesen P (1987) Chondrodysplasia punctata. Relato de dois casos. Radiol esquelético 16: 223-226.
33. Tamburrini O, Bartolomeo-De Iuri A, Di Guglielmo GL (1987) Chondrodysplasia punctata after warfarin. Relato de caso com seguimento de 18 meses. Pediatr Radiol 17: 323-324.

Hernández J, Salas S, Pastor I, et al. (1988) Chondrodysplasia punctata associada à síndrome de Down. Apresentação de um caso e revisão da literatura. An Esp Pediatr 28: 145-147. Leicher-Düber A, Schumacher R, Spranger J (1990) Epifyses Stippled em síndrome do álcool fetal. Pediatr Radiol 20: 369-370. Wulfsberg EA, Curtis J, Jayne CH (1992) Condrodisplasia punctata: um rapaz com condrodisplasia punctata recessiva ligada ao X devido a uma translocação X-Y herdada com uma classificação actual destas afecções. Am J Med Genet 43: 823-828.li>Seguin JH, Baugh RF, McIntee RA (1993) Manifestações das vias aéreas de condrodisplasia punctata. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 27: 85-90.

34. Omobono E, Goetsch W (1993) Chondrodysplasia punctata (a síndrome de Conradi-Hünermann). Um relatório de caso clínico e revisão da literatura. Minerva Pediatr 45: 117-121.
35. Poznanski AK (1994) Epífises de puncta: um sinal radiológico e não uma doença. Pediatr Radiol 24: 418-424.
36. Corbí MR, Conejo-Mir JS, Linares M, et al. (1998) Síndrome de Conradi-Hünermann com distribuição unilateral. Pediatra Dermatol 15: 299-303.

Morrison SC (1999) Epífises de puncta associadas à síndrome de Turner. Pediatr Radiol 29: 478-480.

37. Traupe H, Has C (2000) A síndrome de Conradi-Hünermann-Happle é causada por mutações no gene que codifica uma isomerase de 8-7 esterol e está bioquimicamente relacionada com a síndrome de CHILD. Eur J Dermatol 10: 425-428.

li>Mason DE, Sanders JO, MacKenzie WG, et al. (2002) Spinal deformity in chondrodysplasia punctata. Coluna vertebral (Phila Pa 1976) 27: 1995-2002. Rakheja D, Read CP, Hull D, et al. (2007) Uma criança do sexo feminino gravemente afectada com condrodisplasia punctata dominante ligada ao x: um relato de caso e uma breve revisão da literatura. Pediatr Dev Pathol 10: 142-148. Shanske AL, Bernstein L, Herzog R (2007) Chondrodysplasia punctata e doença auto-imune materna: um novo caso e revisão da literatura. Pediatria 120: e436-e441. Irving MD, Chitty LS, Mansour S, et al. (2008) Chondrodysplasia punctata: um diagnóstico clínico e uma revisão radiológica. Clin Dysmorphol 17: 229-241.

38. Jurkiewicz E, Marcinska B, Bothur-Nowacka J, et al. (2013) Imagens clínicas e radiológicas de dois recém-nascidos com manifestações de condrodisplasia punctata e revisão da literatura disponível. Pol J Radiol 78: 57-64.

li>McArthur RG, Edwards JH (1967) Síndrome de Lange: relato de 20 casos. Can Med Assoc J 96: 1185-1198.li>Ireland M, Burn J (1993) Cornelia de Lange-síndrome de Lange – ensaio fotográfico. Clin Dysmorphol 2: 151-160.

39. Saul RA, Rogers RC, Phelan MC, et al. (1993) Brachmann-de Lange syndrome: dificuldades de diagnóstico colocadas pelo fenótipo suave. Am J Med Genet 47: 999-1002.
40. Allanson JE, Hennekam RC, Ireland M (1997) De Lange syndrome: comparação subjectiva e objectiva dos fenótipos clássico e ligeiro. J Med Genet 34: 645-650.
41. Strachan T (2005) Síndrome de Cornelia de Lange e a ligação entre a função cromossómica, a reparação do ADN e a regulação genética do desenvolvimento. Curr Opinião Genet Dev 15: 258-264.

li>Schoumans J, Wincent J, Barbaro M, et al. (2007) Comprehensive mutational analysis of a cohort of Swedish Cornelia de Lange syndrome patients. Eur J Hum Genet 15: 143-149.li>Guadagni MG, Cetrullo N, Piana G (2008) Síndrome de Cornelia de Lange: descrição das características orofaciais e relato de caso. Eur J Paediatr Dent 9: 9-13.

42. Liu J, Baynam G (2010) Síndrome de Cornelia de Lange. Adv Exp Med Biol 685: 111-123.
43. Leanza V, Rubbino G, Leanza G (2014) Relato de caso: Síndrome de Cornelia de Lange atípica. F1000Res 3: 33.

li>Ende MJ, Horn KL (1977) Rinoplastia e osteogénese imperfeita. Garganta do nariz J 56: 325-327.li>Bergstrom L (1977) Osteogénese imperfeita: aspectos otológicos e maxilofaciais. Laringoscópio 87: 1-42.

44. Sillence D, Butler B, Latham M, et al. (1993) História natural da esclerose azul na Osteogénese imperfeita. Am J Med Genet 45: 183-186.
45. O’Connell AC, Marini JC (1999) Avaliação de problemas orais numa população com osteogénese imperfeita. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 87: 189-196.
46. Bilkay U, Tiftikcioglu YO, Mezili C (2010) Gestão da deformidade nasal na osteogénese imperfeita. J Craniofac Surg 21: 1465-1467.
47. Tredwell SJ, Smith DF, Macleod PJ, et al. (1982) Cervical spine anomalies in fetal alcohol syndrome. Coluna vertebral (Phila Pa 1976) 7: 331-334.
48. Fragoso R, Cid-García A, Hernández A, et al. (1982) Frontonasal dysplasia na síndrome de Klippel-Feil: uma nova malformação associada. Clin Genet 22: 270-273.

li>Pfeiffer RA, Rott HD, Angerstein W (1990) Uma síndrome autossómica dominante de fácio-audio com anomalia de Klippel-Feil: uma nova variante de sinostoses múltiplas. Genet Couns 1: 133-140.li>Schilgen M, Loeser H (1994) Anomalia de Klippel-Feil combinada com a síndrome do álcool fetal. Eur Spine J 3: 289-290.

49. Erol M, Caksen H, Tan O, et al. (2004) Relatório de uma rapariga com síndrome de Klippel-feil e anomalia da Polónia. Genet Couns 15: 469-472.
50. Samartzis D, Herman J, Lubicky JP, et al. (2007) Deformidade de Sprengel na síndrome de Klippel-Feil. Coluna vertebral (Phila Pa 1976) 32: E512-E516.
51. Naikmasur VG, Sattur AP, Kirty RN, et al. (2011) Síndrome de Klippel-Feil tipo III: relato de caso e revisão de anomalias craniofaciais associadas. Odontologia 99: 197-202.

li>Samartzis D, Kalluri P, Herman J, et al. (2011) Escoliose cervical no doente de Klippel-Feil. Coluna vertebral (Phila Pa 1976) 36: E1501-E1508.li>Bindoudi A, Kariki EP, Vasiliadis K, et al. (2014) A rara deformidade da espiral: a nossa experiência com três casos. J Clin Imaging Sci 4: 55.

52. Samartzis D, Kalluri P, Herman J, et al. (2016) Clinical triad findings in pediatric Klippel-Feil patients. Scoliose Spinal Disord 11: 15.
53. Saker E, Loukas M, Oskouian RJ, et al. (2016) A história intrigante das anomalias de fusão vertebral: a síndrome de Klippel-Feil. Childs Nerv Syst 32: 1599-1602.