Causas/Inheritância
Sobre 5 a 10 por cento da ELA é familiar – o que significa que surge em famílias nas quais existe uma história de ELA. Vários genes associados à ELA foram identificados ou pelo menos mapeados para uma região específica de um cromossoma.
Os outros 90 a 95% da ELA é esporádica, o que significa que ocorre sem uma história familiar (por outras palavras, “esporadicamente”). Parece haver variações genéticas que influenciam a susceptibilidade à ELA esporádica, mesmo que não causem necessariamente a doença por si mesmas. Além disso, alguns dos mesmos genes identificados para causar a ELA familiar foram encontrados em pacientes com ELA esporádica. Um conselheiro genético pode ajudar a aconselhar sobre o risco de transmissão da doença a outros dentro da família.
p>Os caucasianos têm taxas mais elevadas de ELA do que outras raças. Antes dos 65-70 anos, a incidência da ELA é mais elevada nos homens do que nas mulheres, mas a partir daí a incidência do género é igual. Os únicos factores de risco estabelecidos para a ELA são a idade e a história familiar.
Below, encontrará um exame das possíveis causas tanto da ELA esporádica como da ELA familiar actualmente sob investigação por investigadores da MDA.
Possíveis causas da ALS esporádica
Tensão oxidativa
Tensão oxidativa é um fenómeno que ocorre quando existe um desequilíbrio entre a produção de moléculas contendo oxigénio que transportam uma carga eléctrica, que pode ser tóxica, e a capacidade do sistema biológico de as desintoxicar prontamente. As partículas contendo oxigénio carregadas são subprodutos comuns do metabolismo celular.
Disfunção mitocondrial
As mitocôndrias são “fábricas” de energia microscópica dentro das células. Parecem-se com as próprias células em miniatura e têm o seu próprio ADN. As anormalidades das mitocôndrias podem estar envolvidas na causa e/ou progressão da ELA.
Anormalidades do sistema imunitário
Existem provas de que o sistema imunitário, particularmente as células imunitárias do sistema nervoso conhecidas como microglia, podem ser benéficas e prejudiciais na ELA. A microglia pode ser protectora até um certo ponto e depois tornar-se prejudicial. Modificar as acções do sistema imunitário é uma área activa de investigação da ALS.
Toxicidade do glutamato
Glutamato transporta sinais entre neurónios (células nervosas), e pode haver demasiados na ALS.
Glutamato é um dos muitos químicos neurotransmissores no sistema nervoso que transporta sinais entre células nervosas. Há algumas evidências de que na ALS o glutamato acumula-se nos espaços em torno de uma célula nervosa depois de ter completado a sua função de sinalização, causando problemas para as células nervosas na sua vizinhança. O problema pode ser causado pelo transporte inadequado do glutamato para longe das células.
Riluzole (Rilutek), baseia-se na redução dos níveis de glutamato. O Riluzole tem um efeito modesto no abrandamento da progressão da doença e no prolongamento da vida.
Exposições tóxicas
Durante anos, os especialistas tentaram encontrar factores comuns às pessoas que desenvolvem ELA, tais como toxinas ambientais, perigos ocupacionais, locais de trabalho ou residência, exposição a produtos químicos, e outros. Até agora, as provas de tais factores de risco e desencadeadores têm sido frustrantemente pouco claras, embora uma recente descoberta de uma associação entre o desenvolvimento de ELA e o facto de ter servido nas forças armadas seja um dos mais fortes destes factores de risco propostos.
Em particular, a associação do serviço militar na Guerra do Golfo com ELA pode dar algumas pistas. Os incidentes de casos de ALS entre veteranos da Guerra do Golfo é duas vezes superior ao esperado.
Cyanobacterias, microorganismos que vivem nas areias do deserto e que podem ser inalados quando são chutados na poeira, podem estar entre as razões do elevado risco de ELA nos que serviram na Guerra do Golfo, acreditam alguns especialistas.
Cyanobacterias também se encontram em alguns corpos de água. Em 2009, alguns peritos sugeriram a contaminação da água de um lago em New Hampshire como uma possível causa de um aparente aumento do risco de ELA na área circundante. No entanto, são necessários mais estudos para estabelecer uma ligação clara.
As taxas de ALS superiores à média na ilha de Guam levaram os cientistas a suspeitar que um possível factor tóxico possa ter estado ali envolvido, pelo menos historicamente. Provas recentes sugerem que a inclusão na dieta dos povos nativos de frutos secos venenosos das cycadáceas indígenas poderia ser uma explicação.
Os metais pesados chumbo, mercúrio, alumínio e arsénico, embora possam ser tóxicos para o sistema nervoso, não demonstraram ser agentes causadores na ALS.
Influências genéticas na ALS
O termo ALS “familiar” significa que existe mais do que uma ocorrência da doença numa família. O termo “esporádico” aplica-se quando não há história conhecida de outros membros da família com a doença. O termo “genético” pode aplicar-se tanto à ALS familiar como à ALS esporádica. Em alguns casos esporádicos, o historial familiar pode não ser conhecido. Noutros, os pais podem ter morrido antes de mostrarem sinais da doença. Em outros ainda, uma mutação genética causadora da ELA pode não ter estado presente em nenhum dos pais, mas pode ter ocorrido pela primeira vez na pessoa com a doença. Uma vez que uma mutação causadora da ELA tenha ocorrido em alguém, os seus filhos podem herdá-la, e a sua doença seria considerada “familiar”. Pensa-se que pelo menos 25 loci1 diferentes abrigam mutações causadoras da ELA. Loci é a forma plural de locus, que se refere à posição de um gene ou outra sequência significativa num cromossoma.
P>Embora a maioria dos casos de ELA familiar sigam uma herança autossómica dominante, foram descritas formas recessivas e ligadas ao X. Autossomal significa que a mutação ocorre num cromossoma diferente de X ou Y. Dominante significa que apenas uma cópia (normalmente, uma pessoa tem duas cópias de cada gene, uma herdada do pai e outra herdada da mãe) de um gene é suficiente para causar uma doença. Uma pessoa que herda o gene defeituoso de um progenitor terá a doença, tal como o progenitor. No padrão recessivo da herança, são necessárias duas cópias de um gene defeituoso para exprimir a doença. Uma cópia é herdada de cada um dos progenitores, nenhum dos quais teria normalmente a doença. Uma forma de ELA ligada ao X significa que o defeito genético (ou mutação) está localizado no cromossoma X. Nas fêmeas, que têm dois cromossomas X, uma cópia normal do gene num cromossoma pode frequentemente compensar (pelo menos parcialmente) a cópia defeituosa. Portanto, as doenças ligadas ao X normalmente afectam mais severamente os machos do que as fêmeas, porque os machos têm apenas um cromossoma X.
SOD1 e C9orf72 são as causas genéticas mais comuns para a ELA. No entanto, como descrito acima, genes adicionais estão associados à doença.
ALS1, associados a uma mutação no gene SOD1 (superóxido dismutase 1). As mutações no gene SOD1 representam cerca de 15% da ALS familiar dentro das populações europeias, 30% entre as populações asiáticas, e alguns casos de ALS esporádica. O SOD1 foi o primeiro gene encontrado associado à ALS familiar, e um modelo de rato da ALS associada ao SOD1 é hoje amplamente utilizado na investigação. As mutações no gene SOD1 foram identificadas como causa da ALS familiar em 1993. Desde então, os cientistas descobriram muitos mais genes defeituosos que podem causar ALS familiar.
gene C9orf72 (Chromosome 9 open reading frame 72) está a fabricar uma proteína altamente abundante em células nervosas, e localizada principalmente na ponta dos axónios, uma área chamada terminal pré-sináptico. O C9orf72 é a forma autossómica dominante mais comum de ALS familiar (34% dos casos na população europeia), juntamente com o SOD1, tal como descrito acima. A expansão repetida no gene C9orf72 no cromossoma está ligada causalmente à ALS clássica e à demência frontotemporal (FTD).1
| ALS tipos 2 | Associado com o gene 2 | Type of inheritance- Autosomal Dominant (AD), Autosomal Recessivo (AR), ou ligado a X (XD)2 |
|---|---|---|
| ALS1 | SOD1 | AD,AR |
| ALS2 | ALS2 | AR |
| ALS3 | Cromossoma 18 | AR |
| ALS4 | SEXT | AD |
| ALS5 | SPG11 | AR |
| ALS6 | FUS | AD |
| AD | ||
| ALS8 | VAPB | AD |
| ALS9 | ANG | AD |
| ALS10 | TARDBP/TDP-43 | |
| AD | OPTN | AD,AR |
| ALS13 | ATXN2 | AD |
| ALS14 | VCP | AD |
| ALS15 | UBQLN2 | XD |
| ALS16 | SIGMAR1 | AR | ALS17 | CHMP2B | AD | ALS18 | PFN1 | AD |
| ALS19 | ERBB4 | AD |
| HNRNPA1 | AD | ALS21 | MATR3 | AD |
| ALS22 | TUBA4A | AD |
| ANXA11 | AD | ALS24 | NEK1 | —- |
| FTDALS1 | C9orf72 | AD |
| CHCHD10 | AD | |
| FTDALS3 | SQSTM1 | AD |
Outros genes associados à ALS1 são NEFH, PRPH, DCTN1.
Testes genéticos e aconselhamento
Testes genéticos estão disponíveis para muitas mutações genéticas causadoras de ALS. Os testes genéticos para mutações específicas causadoras de ALS são mais úteis para estabelecer o diagnóstico. Um conselheiro genético pode ajudar a interpretar os resultados dos testes e discutir as suas implicações para a pessoa com ALS e a sua família. A utilização mais comum dos testes genéticos para a ELA é fornecer informação de risco e subsequente aconselhamento para os membros da família não afectados em situação de risco. Há também ensaios clínicos em curso que testam terapias orientadas para subtipos genéticos específicos de ELA (por exemplo, SOD1 e C9ORF72) e os testes genéticos podem fornecer informações sobre se alguém com ELA é elegível para estes ensaios.
Uma pessoa diagnosticada com ELA ou qualquer adulto com historial familiar de ELA que esteja a considerar testes genéticos deve primeiro encontrar-se com um conselheiro genético ou um médico com conhecimentos sobre ELA familiar antes de se submeter a qualquer teste.
Testes genéticos podem ser feitos numa amostra de sangue, saliva, ou tecido. A amostra é então analisada para detectar mutações no gene específico de interesse.
Para mais informações, fale com a sua equipa do MDA Care Center.
Para saber mais sobre as causas da ELA, consulte Investigação.