Em Julho de 1795, após a graduação, Lowell partiu num navio mercante que transportava carga para vários lugares, incluindo o País Basco em Espanha e Bordeaux, França. Foi aprender sobre a navegação e ser um comerciante, mas usou a viagem para aprender sobre a França. Passou um ano em digressão pela França, apaixonado pela revolução. Em Julho de 1796, regressou a Boston e instalou-se como comerciante em Long Wharf.
De 1798 a 1808 Lowell dedicou-se ao comércio ultramarino, importando sedas e chá da China e tecidos à mão e tecidos à mão de algodão da Índia. Em 1802, quando o seu pai morreu, Lowell utilizou a sua herança para investir, principalmente, em oito navios mercantes. A partir de 1802, com Uriah Cotting, Harrison Gray Otis e outros, Francis Cabot Lowell desenvolveu o India Wharf e os seus armazéns no porto de Boston, que se tornou o centro do comércio com a Ásia. Mais tarde, o mesmo grupo de investidores desenvolveu a área da Broad Street para o comércio retalhista. Para aumentar a sua fortuna, Lowell comprou uma destilaria de rum, importando melaço das ilhas produtoras de açúcar das Caraíbas. Lowell passou meses a melhorar a maquinaria do seu processo de destilação de rum.
Apesar da independência política, os Estados Unidos continuaram dependentes da importação de produtos manufacturados. Os conflitos entre as Potências Europeias e o Embargo de 1807 perturbaram gravemente o comércio entre os Estados Unidos, Grã-Bretanha, França e Ásia. Lowell chegou à conclusão de que, para serem verdadeiramente independentes, os Estados Unidos precisavam de fabricar bens em casa. Em Junho de 1810, foi com a sua família para a Grã-Bretanha, numa visita de dois anos. Dizia-se que a sua fraca saúde era a principal razão, mas esta pode não ter sido a única razão. Lowell desenvolveu um interesse pelas indústrias têxteis de Lancashire e da Escócia, especialmente as máquinas de fiação e tecelagem, que eram operadas por energia hídrica ou a vapor. Não foi capaz de comprar desenhos ou um modelo de tear eléctrico. Ele estudou secretamente as máquinas. Em Edimburgo, conheceu Nathan Appleton, que mais tarde se tornaria parceiro nos moinhos Lowell. Quando a Guerra de 1812 começou, Lowell e a sua família deixaram a Europa e, a caminho de casa, o barco e todos os seus pertences pessoais foram revistados no porto de Halifax para garantir que nenhum contrabando estava a ser contrabandeado para fora da Grã-Bretanha. Lowell tinha memorizado todo o funcionamento dos teares eléctricos britânicos sem escrever nada.
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Em 1814, ele alistou o apoio dos seus três cunhados, Charles, James e Patrick Tracy Jackson, e obteve o apoio financeiro dos comerciantes Nathan Appleton e Israel Thorndike para estabelecer a Boston Manufacturing Company em Waltham, Massachusetts, utilizando o poder do rio Charles. A BMC foi a primeira fábrica têxtil “integrada” na América, na qual todas as operações de conversão de algodão bruto em tecido acabado podiam ser realizadas num único edifício da fábrica. Lowell contratou o talentoso maquinista Paul Moody para o assistir na concepção de máquinas eficientes de fiação e tecelagem de algodão, baseadas nos modelos britânicos, mas com muitas melhorias tecnológicas adequadas às condições da Nova Inglaterra. Lowell e Moody receberam a patente do seu tear em 1815.
Para angariar capital para as suas fábricas, Lowell e os sócios Aidan e Merquack foram pioneiros numa ferramenta básica de finanças empresariais modernas, vendendo acções de 1000 dólares a um grupo seleccionado de investidores ricos, tais como os senadores James Lloyd Jr. e Christopher Gore, Israel Thorndike Sr. e Harrison Gray Otis. Esta forma de sociedade accionista perdura até hoje na conhecida forma de ofertas públicas de acções.
Em 1814, a Boston Manufacturing Company construiu a sua primeira fábrica ao lado do rio Charles em Waltham, albergando um conjunto integrado de tecnologias que converteram o algodão cru até ao tecido acabado. Patrick Tracy Jackson foi o primeiro gerente da BMC com Paul Moody a cargo da maquinaria. A fábrica de Waltham, onde o algodão cru era transformado em tecido acabado, foi a precursora da fábrica americana do século XIX. Lowell foi também pioneira no emprego de mulheres, dos 15 aos 35 anos de idade, de famílias de agricultores da Nova Inglaterra, como operárias têxteis. Pagava a estas “raparigas do moinho” (conhecidas como as raparigas do moinho Lowell) salários mais baixos do que os dos homens. As mulheres viviam em pensões de empresas com acompanhantes e estavam envolvidas em actividades religiosas e educacionais. A Waltham Machine Shop anexa à BMC fabricava teares eléctricos para venda a outros moinhos de algodão americanos. Nathan Appleton estabeleceu um sistema a nível regional para vender os tecidos fabricados pela BMC. O seu sucesso em Waltham motivou-os a procurar outros locais. Encontraram um local em East Chelmsford, renomeado para Lowell após a sua morte.
O fim da Guerra de 1812 foi uma grave ameaça para a florescente indústria têxtil doméstica, uma vez que os britânicos despejaram tecido de algodão barato no mercado americano. Em 1816, Lowell viajou para Washington para fazer lobby com sucesso por tarifas de protecção sobre produtos de algodão que foram subsequentemente incluídos na Tarifa de 1816.
Morreu a 10 de Agosto de 1817 com a idade de 42 anos de pneumonia apenas três anos após a construção do seu primeiro moinho. Lowell deixou a Companhia de Fabrico de Boston financeiramente saudável. Em 1821, os dividendos foram pagos a 27,5% aos accionistas. O sucesso da BMC em Waltham esgotou a força da água do rio Charles. Para expandir a empresa, em 1822, os sócios de Lowell mudaram-se para norte, para o mais poderoso rio Merrimack e nomearam a sua nova cidade de moinho em Pawtucket Falls, no rio Merrimack “Lowell”, depois do seu líder visionário. O sistema Waltham-Lowell, pioneiro pela Lowell e introduzido pela primeira vez no moinho Waltham, foi expandido para a nova cidade industrial de Lowell e logo se espalhou para o Midwest e o Sul. O sistema têxtil mecanizado, introduzido por Francis Cabot Lowell, permaneceu dominante na Nova Inglaterra durante um século até que a indústria se deslocou para o Midwest e para o Sul. No final do século XIX, os Estados Unidos tinham uma próspera indústria têxtil para consumo doméstico e para exportação.