Desenvolvimento da terapia imunossupressora
Com o advento do transplante de órgãos, a imunossupressão tornou-se um problema premente. A maioria dos problemas cirúrgicos de aloenxertia de órgãos tinha sido resolvida muito antes de se ter compreendido como proteger o transplante da sua inevitável rejeição. As transfusões de sangue específicas ou inespecíficas antes do transplante e a correspondência de tecidos (HLA) demonstraram claramente a sua importância no prolongamento da sobrevivência do enxerto; contudo, estas medidas só tinham valor se integradas num protocolo quimioterapêutico.
A primeira fase do desenvolvimento da imunossupressão introduzida no final dos anos 50 e início dos anos 60 consistia no uso de drogas citostáticas e antimetabolitos que eram utilizados para controlar a proliferação de células neoplásicas. Parecia lógico observar o seu efeito nos processos igualmente proliferativos da resposta imunológica. Os agentes citostáticos ou citotóxicos que se revelaram de algum valor eram agentes alquilantes como a ciclofosfamida, análogos de purina (tiopurinas) como a 6-mercaptopurina e azatioprina, análogos de folato (antimetabolitos) como o metotrexato (ou amethopterina), e análogos de pirimidina como o arabinosido de citosina. Pode-se concluir que o conceito de interferência em várias fases da resposta imunitária, por exemplo, repressão da formação de células precursoras, destruição ou bloqueio de células imunocompetentes, supressão da proliferação e diferenciação de linfócitos e monócitos por inibição da biossíntese de ácidos nucleicos e proteínas, estava basicamente correcto. Contudo, a utilização de drogas não específicas – isto é, drogas cuja acção não se limitava às células imunocompetentes – continuava a ser perigosa. Isto porque agiram bloqueando ou danificando indiscriminadamente todas as células que se encontravam em mitose, em particular as células que normalmente funcionam e que são importantes para a sobrevivência do organismo (por exemplo, hematopoiese). O maior inconveniente para o uso destes medicamentos citostáticos é o elevado risco de infecções esmagadoras por organismos, muitos dos quais não são normalmente patogénicos (infecções oportunistas). Embora a rejeição dos enxertos pudesse ser retida pela utilização destes compostos, que interferiam de forma não selectiva com a indução ou expressão da resposta imunológica, os efeitos secundários tóxicos eram geralmente tão graves que os resultados globais não foram considerados satisfatórios.
O passo seguinte foi, portanto, o desenvolvimento de drogas ou procedimentos linfocitotóxicos que se restringiam principalmente à eliminação das células imunocompetentes, principalmente os linfócitos. Este objectivo podia ser alcançado através da utilização de meios muito heterogéneos, tais como a irradiação linfóide total, drenagem do ducto torácico, esplenectomia, timectomia, soro de linfócitos ou globulina, e esteróides. Os corticosteróides são hormonas naturais segregadas pelo córtex adrenal, das quais o cortisol (hidrocortisona) é de longe o componente mais poderoso conhecido por possuir actividade linfocitolítica, particularmente no que diz respeito aos linfócitos T, para inibir a produção de linfocitos, e exercer um efeito estabilizador sobre as membranas lisossómicas, juntamente com as de outras organelas celulares. Estes efeitos são dependentes da dose ou da concentração. Os corticosteróides não só intervêm em muitos pontos da resposta imunitária, tais como a prevenção da recirculação linfocitária e a geração de células produtoras de anticorpos e citotóxicas, como também possuem uma notável potência anti-inflamatória. Inibem a aderência neutrofílica ao endotélio vascular num local inflamatório e suprimem funções monocitárias como a actividade microbicida, resposta monocitária às linfocinas, e libertação de monokines. O soro de anti linfócitos (ALS) ou globulina de antitimócitos (ATG) é preparado pela injecção de linfócitos ou timócitos numa espécie xenogénica. As células do ducto torácico humano ou timócitos podem ser utilizadas como antigénios para imunizar coelhos e cavalos; a fracção de imunoglobulina purificada que contém os anticorpos antitimócitos relevantes é então utilizada na clínica para injecção intravenosa. Uma vez que a administração regular de ATG leva à sensibilização contra as proteínas xenogénicas (produção de anticorpos dirigida contra o ATG anti-humano das espécies imunizadas), este tipo de tratamento adjuvante é geralmente administrado a curto prazo para superar uma crise de rejeição do enxerto ou cedo para prevenir a sensibilização ao aloenxerto.
Terapia imunossupressora durante os anos 60 e 70 consistiu em combinações de diferentes agentes destinados a produzir a máxima supressão, mantendo o menor número possível de efeitos secundários. O protocolo imunossupressor mais comum foi a combinação de azatioprina e corticosteróides, que melhoraram significativamente a sobrevivência do aloenxerto, mas também criaram uma variedade de efeitos secundários graves, especialmente a longo prazo, entre os quais se destacam as infecções esmagadoras, por vezes fatais, toxicidade directa dos órgãos, cura lenta de feridas, anemia, leucopenia, diabetes, osteoporose, crescimento atrofiado de crianças, e até mesmo malignidades. A taxa média de sobrevivência renal de 1 ano de todos os centros de transplante atingiu cerca de 50% utilizando este protocolo, enquanto que nos centros de transplante pendentes os números atingiram 80% e mais. Nessas condições, o transplante de fígado continuou a ser um procedimento experimental e o transplante de coração, que tinha gozado de uma explosão transitória de actividade no final dos anos 60, foi abandonado em todos os centros em todo o mundo, excepto em três. Nas doenças auto-imunes, os esteróides eram mais frequentemente utilizados, geralmente em doses crescentes com o tempo, e os casos graves eram por vezes tratados com azatioprina, ciclofosfamida ou metotrexato.
A actual ou terceira fase da terapia imunossupressora é a da imunofarmacologia, que se caracteriza pela regulação selectiva de subpopulações definidas de células imunocompetentes. Esta fase trata de novas vias e visa o desenvolvimento de agentes ou procedimentos com acção selectiva na aquisição de resposta imunológica, reconhecimento de estímulos imunogénicos por células receptoras, indução de diferenciação e maturação de linfócitos, interacções celulares, e modulação das funções effector. Ciclosporin (OMS)/cyclosporine (US Adopted Name Council)/ cyclosporin (British Approved Name) surgiu como o primeiro fármaco que preenchia estes requisitos em certa medida e que provou ter um valor clínico permanente. Contudo, é necessário mencionar aqui outras tentativas promissoras e originais, tais como a nova tecnologia de anticorpos monoclonais dirigidos a subconjuntos linfocitários e seus produtos, e outras citocinas também.
A fase final da imunossupressão será a indução da depressão específica do antigénio da reactividade do aloenxerto. A tolerância aos transplantes clássicos foi induzida num sistema imunitário em desenvolvimento, mas é muito difícil de conseguir num sistema imunitário totalmente desenvolvido. Várias abordagens experimentais têm sido utilizadas com mais ou menos sucesso em vários modelos, mas a sua praticabilidade para fins clínicos parece ainda não provada.
Retrospectivamente, os anos 80 podem ser vistos como a era da ciclosporina. Embora este novo imunossupressor tenha desencadeado importantes desenvolvimentos em transplante, auto-imunidade e imunologia básica, não é de modo algum o único factor responsável pelos numerosos avanços recentemente alcançados nestes campos. Apesar do progresso espantoso da imunologia experimental em ganhar mais conhecimento sobre os mecanismos que controlam uma resposta imunológica e, a partir daí, em aprender a contornar uma reacção imunológica indesejável, ainda parece que a imunossupressão clínica continuará a depender, durante esta década, de uma estratégia quimioterapêutica utilizando uma combinação subtil de fármacos mais selectivos e melhor tolerados do ponto de vista imuno-farmacológico. Se ainda não for evidente, é sempre possível uma revolução.