Potter fez a sua estreia no ecrã em 1994, na novela da CBS The Young and the Restless as Sharon Newman. Em 1995, Potter foi apresentada no vídeo musical da canção “Tall, Tall Trees” do artista country, Alan Jackson. Mais tarde apareceu em várias longas-metragens, incluindo Con Air (interpretando a mulher da personagem de Nicolas Cage) e estrelou em frente de Robin Williams em Patch Adams. Em 1998, interpretou o interesse amoroso do condenado corredor à distância Steve Prefontaine no filme Without Limits, e também apareceu na comédia britânica Martha, Meet Frank, Daniel and Laurence (1998). Em 2001, teve dois papéis principais, co-estrelando com Freddie Prinze, Jr. em Head Over Heels, e no thriller Along Came a Spider com Morgan Freeman, baseado no best-seller James Patterson.
Em 2004, Potter interpretou o papel de Alison Gordon no primeiro filme Saw. Mais tarde, Potter trabalhou na televisão. Foi membro do elenco do drama legal ABC Boston Legal, mas saiu durante a segunda temporada. Em 2009, Potter tornou-se membro do elenco da nova série TNT Trust Me, que foi cancelada após a primeira temporada devido às baixas classificações. Em 2009, ela teve um papel principal no remake de terror e suspense de Wes Craven’s The Last House on the Left, em frente a Tony Goldwyn.
Potter desempenhou o papel de Kristina Braverman na comédia-drama Parenthood, recebendo aclamação crítica pelo seu desempenho na quarta temporada. Em 2013, ganhou o Prémio da Crítica de Televisão de Escolha da Crítica para Melhor Actriz de Apoio Dramático e foi nomeada para um Prémio Globo de Ouro para Melhor Actriz de Apoio – Série, Minisérie ou Filme de Televisão pelo seu papel no espectáculo.
Em 2014, Potter criou Monica Potter Home, uma casa de luxo, um negócio de cuidados naturais da pele e decoração doméstica em Cleveland, Ohio. O negócio começou com base no seu regime de cuidados de pele que fazia uso de óleos essenciais Sea Buckthorn. O seu pai começou a usar um bálsamo, um produto natural, nela quando era criança, por causa do seu eczema. O negócio é um assunto de família; a sua mãe e as suas irmãs trabalham para ela no negócio. Em 2017, com o fracasso do negócio, ela colaborou com Marcus Lemonis do The Profit da CNBC. Ela e o seu negócio apareceram com a sua família e colegas de trabalho na Temporada 5, Episódio 4.
Em 2015, a Potter juntou-se à sua mãe e às três irmãs na Celebrity Family Feud. No ano seguinte, ela apareceu numa série de realidade HGTV intitulada Welcome Back Potter, que relatou a compra e restauração da sua casa de infância em Cleveland, Ohio, trinta anos depois de a família a ter vendido em 1987.
Em 2016, o frontman Counting Crows’ Adam Duritz confirmou que a canção da banda Mrs Potter’s Lullaby, do álbum This Desert Life (1999), foi escrita sobre uma versão imaginária dela, uma vez que nunca se tinham conhecido. Duritz explicou que a serendipidade os levou a encontrar-se (pela primeira vez) para um jantar casual com amigos da indústria no dia em que a banda estava a gravar a canção, e Potter regressou ao estúdio com Duritz para os ver gravar. Tornaram-se amigos, e uma cassete que ele se esqueceu que lhe deu na noite da gravação acabou por salvar a canção, que a banda sentiu que tinham arruinado durante a pós-produção e tinha decidido não manter no álbum.