Neurologia Infantil: Síndrome de Zellweger

DISCUSSÃO

O diagnóstico diferencial do recém-nascido hipotónico dismórfico com alimentação deficiente inclui ZS, trissomia 21 (síndrome de Down), síndrome de Prader-Willi, e doenças neuromusculares congénitas (por exemplo, atrofia muscular espinal, distrofia miotónica congénita tipo 1, miopatia miotubular ligada ao X, miopatias multiminicore). O aspecto e o exame físico do paciente podem revelar algumas características salientes que sugerem ZS em vez de outras condições congénitas (figura, tabela).1,2 Os pacientes que se apresentam fora do período recém-nascido podem ser avaliados para síndrome de Usher tipos I ou II, amaurose congénita de Leber, síndrome de Cockayne, ou leucodistrofias congénitas (doença de Krabbe, leucodistrofia metacromática). A idade posterior na apresentação indica uma das formas menos graves de distúrbios peroxisomais, por exemplo, adrenoleucodistrofia neonatal ou doença de Refsum infantil.

A prevalência mundial de ZS é estimada entre 1:50.000 e 1:100.000, com relatos de maior incidência de ZS na região de Saguenay-Lac-St-Jean no Quebeque e uma incidência mais baixa no Japão.1,3,4

A descrição inicial publicada de ZS descreveu vários membros de uma única família com múltiplas anomalias congénitas envolvendo o cérebro, o fígado e os rins; os autores descreveram-no apropriadamente como uma síndrome “cerebrohepatorenal”.5 Embora hoje se saiba mais sobre a genética de ZS, o fenótipo clínico permanece como inicialmente descrito e é exemplificado pelo caso exemplo (figura). Reflectindo a ubiquidade dos peroxisomas, os bebés com ZS têm múltiplas anomalias congénitas evidentes ao nascer envolvendo os olhos, ossos, fígado, rins, glândulas endócrinas, e cérebro (tabela). A hipotonia é marcada; os problemas de alimentação e respiratórios continuam ao longo da vida. Os doentes com ZS fazem poucos progressos de desenvolvimento. ZS é fatal no início da vida.

ZS é uma doença hereditária autossómica recessiva do peroxisoma, uma organela intracelular composta por uma única membrana contendo uma matriz embutida com mais de 50 enzimas para o metabolismo dos ácidos gordos.6 A montagem adequada de um peroxisoma requer um conjunto único de proteínas denominadas “peroxinas”. As peroxinas ajudam a incorporar enzimas na matriz formadora do peroxisoma. Uma mutação numa peroxina, ou gene “PEX”, produz uma peroxina reduzida ou que não funciona. Uma peroxina defeituosa significa que os peroxisomas podem não se formar ou, se se reunirem, ter níveis mais baixos ou indetectáveis de enzimas internas chave. Os peroxisomas incompletos não desempenham as suas funções metabólicas, incluindo a β-oxidação de ácidos gordos com um comprimento de cadeia superior a 22 carbonos, a α-oxidação de ácido fitânico e compostos similares, a oxidação de ácido pipecólico, e a síntese plasmogénica precoce.6 A acumulação intracelular de VLCFA danifica órgãos em desenvolvimento (por exemplo, fígado, ossos, rins) e é especialmente prejudicial para o cérebro organizador. Existe um defeito característico de migração neuronal dos neurónios corticais que não chegam aos seus destinos dentro das camadas mais altas do neocórtex.7 Macroscopicamente e na neuroimagem, as consequências na morfologia cerebral podem incluir anomalias giroscópicas corticais (lissencefalia, paquiciríase, polimicrogíria), leucoencefalopatia generalizada ou focal, e atrofia cerebral.7

Existem 16 genes PEX humanos conhecidos, e foram identificadas mutações associadas a doenças em 13 destes genes.6 ZS é mais comumente causado por mutações nos genes PEX1 (dois terços dos casos) e PEX66; PEX5 foi a mutação mais comum numa coorte do Médio Oriente.8 A mutação PEX específica de um paciente não pode ser prevista a partir de anomalias bioquímicas do soro. Embora certas mutações possam estar correlacionadas com fenótipos conhecidos, ocorre variabilidade e apenas a caracterização do desempenho peroxisomal em cultura de tecidos derivados de doentes pode estabelecer definitivamente as consequências bioquímicas de uma dada mutação genética in vivo.6,7

Enquanto as perturbações de ácidos gordos mitocondriais estão incluídas no rastreio de recém-nascidos, as perturbações peroxisomais não estão. O teste de rastreio apropriado para um bebé com suspeita de ZS é uma medição dos níveis de VLCFA plasmáticos. As concentrações plasmáticas elevadas dos seguintes ácidos VLCFAs-hexacosenóicos (designados C26:0 para uma cadeia de carbono totalmente saturada 26), o ácido monoinsaturado hexacosenóico (C26:1), e o ácido tetracosenóico (C24:0)-em adição a rácios elevados de C26:0 ao ácido docosenóico (C22:0) e C24:0 ao C22:0 são consistentes com a doença peroxisomal. Estas descobertas não implicam uma anomalia bioquímica específica ou uma mutação genética. Um valor anormal em VLCFA exige mais testes, incluindo a medição e análise repetidas de VLCFA de outros marcadores peroxisomais tais como ácido fitoestânico plasmático, ácido pristânico, plasmalogénios, ácido pipecólico plasmático ou urinário, e ácidos biliares plasmáticos ou urinários. Alguns laboratórios realizam testes VLCFA de rotina em simultâneo com estes outros parâmetros, obviando a necessidade de avaliação suplementar. O perfil VLCFA de um paciente com ZS será muitas vezes dramaticamente anormal, mas é importante notar as limitações destes ensaios. Uma dieta ketogénica elevará os níveis de VLFCA. O ácido fitoestânico e pristanês acumulam-se com o consumo dietético e são normais no recém-nascido. Os níveis de plasmalogeno podem ser normais em bebés com mais de 20 semanas. Por conseguinte, deve ser obtida uma biopsia cutânea de qualquer doente suspeito de ZS para estabelecer uma linha celular para investigações futuras.

Testes genéticos para fins de planeamento familiar devem ser considerados em potenciais portadores antes da gravidez e nos casos em que um progenitor ou parente de primeiro grau é um portador conhecido ou existe um irmão ou parente com um distúrbio de biogénese peroxisomal. O diagnóstico genético pré-implantatório é possível, tal como o diagnóstico pré-natal utilizando células cultivadas derivadas de células amnióticas ou placentárias.7