O Grupo Funcional Amide: Propriedades, Síntese, e Nomenclatura

Síntese, Nomenclatura, e Propriedades do Grupo Funcional Amide

Neste post, tentaremos fornecer uma ampla visão geral das amidas. Daremos uma breve visão geral da nomenclatura amida, duas propriedades importantes de amidas que diferem muito das aminas, e passaremos por três estratégias chave para a síntese amida.

Tabela de conteúdos

1. Nomenclatura do Grupo Funcional Amida: Amidas primárias, secundárias e terciárias

li>Amidas vs Aminas: Menos Básico, Mais Ácido

2. Síntese de Amidas, Parte 1. Substituição de Acilídeos Nucleófilos (ou Anidridos) por Aminas

Síntese de Amidas, Parte 2: Hidrólise Parcial de NitrilosSí>Síntese de Amidas, Parte 3: Uso de um Reagente Desidratante (como DCC)li>Síntese de Amidas, Parte 3: Três Métodos Eficazes para a Síntese de Amidasli>Deixe-nos Considerar Brevemente um Quarto Método, Menos Importante: Força Bruta

3. Notas

li>Quiz Yourself!li>(Advanced) References and Further Reading

1. Nomenclature of The Amide Functional Group: Amidas primárias, secundárias e terciárias

“Amidas” são o que chamamos uma amina que tem um único grupo carbonilo anexado. O grupo funcional amida é para aminas como ésteres são para álcoois.

Confusivamente, a palavra “amida” é também usada para se referir à base conjugada de aminas, tais como amida de sódio (NaNH2) e di-isopropilamida de lítio (LDA). Estas últimas são por vezes diferenciadas, referindo-se a elas como “bases amida”. Outras utilizam pronúncias ligeiramente diferentes para diferenciar as duas (ayyy-myde e aaah-midd). Como com qualquer outro homónimo, a chave é contexto.

As com aminas, a nomenclatura usada para uma amida depende do número de carbonos ligados ao azoto.

Uma amida primária (1°) tem o azoto ligado a um único carbono; uma amida secundária (2°) tem o azoto ligado a dois carbonos; uma amida terciária (3°) tem o azoto ligado a três carbonos. Uma amida cíclica é chamada lactam.

Quando a amida nitrogénio tem outros substitutos que não o hidrogénio, especificamo-los usando o prefixo N- para evitar confusão. Por exemplo, N-metilpropionamida especifica a fixação de um grupo metilo sobre o azoto; sem o prefixo N-, poder-se-ia assumir que o grupo metilo estava ligado ao carbono, que seria uma molécula totalmente diferente.

Amidas vs Aminas: Less Basic, More Acidic

Attaching a carbonyl group to an amine has two drastic effects on the properties of the nitrogen.

• First, amide nitrogens are considerably less basic than amine nitrogens. Este é principalmente o resultado da deslocalização do par único de nitrogénio para a ligação pi do carbonilo. De facto, a posição mais básica de uma amida não é o nitrogénio mas sim o oxigénio (!).
• Segundo, as ligações N-H das amidas são muito mais ácidas do que as ligações N-H das aminas. Porquê? Deslocalização de novo. O grupo carbonilo anexo permite que o par único da base conjugada seja deslocalizado por ressonância. A pKa de acetamida (17) é cerca de 20 ordens de magnitude mais ácida que o amoníaco (38).

Uma terceira, propriedade mais subtil das amidas é que normalmente têm uma rotação restrita sobre a ligação C-N. A forma de ressonância onde existe uma ligação C-N dá uma contribuição tão significativa para o híbrido de ressonância que se pode pensar que a ligação C-N tem “carácter de dupla ligação parcial”.

Síntese de Amides, Parte 1. Substituição de Acyl Acyl Halides Nucleófilos (ou Anidridos) por Aminas

Grupos de Acyl ligados a um bom grupo de saída como cloretos ácidos ou anidridos ácidos podem facilmente ser submetidos a substituição de acyl nucleófilos por nucleófilos de aminas.

Se apenas o ácido carboxílico estiver disponível para começar, utilizar um reagente como o cloreto de tionilo (SOCl2) para converter um ácido carboxílico em cloreto ácido é um bom primeiro passo na transformação de um ácido carboxílico em amida. (PCl3, PCl5, cloreto de oxalilo e uma série de outros reagentes também podem funcionar). Alternativamente, tratar um ácido carboxílico com um halogeneto de acilo irá fornecer um anidrido, que também pode ser eficaz.

Halides (por exemplo Cl- ) e carboxilatos (RCO2- ) são bases muito mais fracas, e portanto muito melhor deixar grupos do que HO-. Assim, ao adicionar uma amina a um halogeneto de acilo ou anidrido ácido, a substituição do acilo nucleófilo pode ocorrer em condições muito mais suaves, resultando na nossa amida desejada.

(Pode-se obter amidas através da reacção de ésteres com aminas, mas dado que os alcóxidos são mais pobres deixando grupos do que os halogenetos ou carboxilatos, este método requer condições mais forçantes. )

Uma coisa a notar com os halogenetos ácidos é que o processo gera um único equivalente de HCl como subproduto. Na ausência de qualquer base adicional, o rendimento máximo do processo seria de 50%, uma vez que o HCl protonaria qualquer amina e a tornaria um sal de amónio não-nucleofílico.

Uma forma de assegurar que a reacção prossegue até à conclusão é adicionar um segundo equivalente de amina. Existem outras formas práticas de resolver esta questão, que remeti para uma nota de rodapé .

Se precisar de uma actualização do mecanismo de substituição de acilo nucleófilos, passe aqui para uma imagem pop-up ou abra um link de imagem aqui:
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Síntese de Amidas, Parte 2: Hidrólise parcial de nitrilos

Uma forma de pensar em nitrilos é que são ácidos carboxílicos mascarados. Se tratados com ácido aquoso e muito calor – condições de marreta – podem ser hidrolisados a ácidos carboxílicos.

Um dos intermediários neste processo é uma amida primária.

Assim, se utilizarmos uma técnica de marreta ligeiramente mais suave, por vezes é possível salvar a amida da nossa mistura de reacção antes de esta ser hidrolisada ao ácido carboxílico.

A imagem abaixo mostra como se pode sintetizar uma amida a partir de um precursor de halogeneto de alquilo, através da reacção SN2 do ‘good-ol’:

hidrólise ligeira ou básica de nitrilos dá amidas primárias

O que se entende por “ligeira”? Um conjunto de condições para a hidrólise de fenilacetamida (PhCH2CN) a PhCH2CONH2 dá as condições de reacção como “HCl, H2O, 40-50°C, 1h”.

Síntese de Amidas, Parte 3: Utilização de um Reagente Desidratante (como DCC)

A síntese da penicilina V em 1957 pelo grupo de John Sheehan no MIT representa uma das realizações heróicas da química orgânica do pós-guerra. O principal problema foi a construção de um amido cíclico (o anel de lactam β) que é extremamente instável em condições ácidas. Isto não foi de pequena importância, pois o β-lactam é também a chave para o mecanismo de acção da penicilina: interferir com a síntese da parede celular bacteriana. Tentativas de fazer este amido cíclico convertendo um ácido carboxílico em um halogeneto de acilo com SOCl2, PCl3, PCl5, e uma série de outros métodos falharam todos.

Em resposta, o grupo de Sheehan inventou inteligentemente um reagente desidratante muito suave: N, N’-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) que permitiu a formação de amidas em condições muito suaves a pH neutro.

Hoje em dia, o DCC (e o seu primo mais prático (nota), EDC ) são amplamente utilizados para a síntese de amidas sensíveis – particularmente peptídeos – em condições muito suaves.

Em condições de reacção, o oxigénio carboxilado liga-se ao carbono electrofílico do DCC, fazendo o que chamamos um “éster activo” – por outras palavras, um éster que tem de facto um grupo de saída decente (ao contrário da maioria dos ésteres, que não têm). O éster activo é então atacado pela amina numa clássica substituição nucleófila de acilo, que leva à formação da amida.

Vista-se o subproduto, note-se que existem dois hidrogénios (cada um ligado ao azoto) e um oxigénio (ligado ao carbono central). É para onde o H2O foi!

Porque este post está a ficar ridiculamente longo, guardei o mecanismo para esta imagem pop-up.

p>Desde que esta reacção ocorra em condições neutras, é extremamente útil na síntese de peptídeos, que podem ser submetidos a racemização (epimerização, na verdade) tanto em condições básicas como ácidas.

Sumário: Três métodos eficazes para a síntese de amidas

P>Valina valina a dipeptídeo utilizando dcc como agente de acoplamento>h2>Sumário: Três métodos eficazes para a síntese de amidas

Valina valina a dipeptídeo utilizando dcc como agente de acoplamento

Este artigo conclui o nosso post sobre os pontos principais da nomenclatura, propriedades e síntese de amidas. Para um método de síntese de amida, leia on.

Deixe-nos considerar brevemente um quarto método, menos importante: Força Bruta

Desde que é normalmente abordado nos livros de texto, vamos concluir considerando uma quarta possibilidade – a mais simples imaginável. E se tomarmos um ácido carboxílico e o combinarmos com uma amina, na esperança de que se forme uma amida. O que acontece?

Aminas são bases, e os ácidos carboxílicos são, bem, ácidos. Junte os dois e obtém um sal inócuo.

Às vezes é possível fazer amidas através do aquecimento das luzes vivas do dia com este sal num tubo selado, expulsando um equivalente de água. Este método chama-se pirólise.

O método não é nada se não for directo, e tem toda a subtileza de um howitzer.

O problema com a pirólise é que o grupo HO- de um ácido carboxílico é um grupo de saída terrível.

Para formar uma amida desta espécie, o oxigénio carboxílico (O- ) deve, de alguma forma, partir. Isto não é uma coisa fácil de fazer, pois a base conjugada de O- é o duplo ânion O2- . Em qualquer lista de grupos de saída, O2- classificar-se-ia algures entre, “merdoso” e “f&cking horrível”.

No entanto, se se atingir este sal com o equivalente químico do Martelo de Thor: força bruta, calor elevado, pode ocorrer uma série de transferências de prótons do sal de amónio. eventualmente libertando H2O e formando a ligação C-N.

Este processo chama-se pirólise (piro = fogo, lise = quebra).

Em certos casos, especialmente amidas simples, e também na formação de lactaminas simples, o processo pode ser satisfatório.

Em muitos outros casos, contudo, resulta na formação de alcatrão negro no fundo do seu frasco, do qual nenhum produto útil pode ser obtido.

Como qualquer químico orgânico lhe pode dizer, há muitas formas diversas de criar alcatrão negro intratável no fundo do seu frasco, e este é apenas um método. Pense no quanto ainda tem de descobrir!

“Hammer of Thor” Google Image Search foi relacionado com a química, mas surpreendentemente NSFW.

Notas

Um artigo divertido, relacionado: Amides: Humilde mas útil (de Chemical & Engineering News).

Há também um efeito indutivo, em que o oxigénio electronegativo (electronegatividade de 3,44) reboca sobre os electrões do carbono ligado, que por sua vez reboca sobre os electrões do azoto.

Nota 2. Uma forma muito comum de realizar esta reacção é utilizar o que se chama, condições Schotten-Baumann, em que se absorvem os reagentes em solvente como éter dietílico ou dicorometano, e adiciona-se uma solução aquosa de NaOH, resultando numa mistura bifásica. Quaisquer sais de amónio que se formem podem dissolver-se na fase aquosa, após o que são neutralizados pela base em excesso e regressam à fase orgânica. As aminas são geralmente muito mais nucleófilas do que os iões hidróxidos, pelo que a hidrólise do cloreto ácido para dar um ácido carboxílico não é geralmente um problema.

Nota 3.

“Na altura da minha síntese bem sucedida da penicilina V em 1957, comparei o problema de tentar sintetizar a penicilina pelos métodos clássicos com o de tentar reparar a mola principal de um relógio fino com bigorna de ferreiro, martelo, e pinça” – John C. Sheehan

Nota 4. O problema com a utilização de DCC é que o subproduto, DCU, é uma enorme dor de cabeça para se livrar. A maioria dos subprodutos são facilmente removidos utilizando a cromatografia em coluna. O DCU não. Dando pouca atenção à polaridade do solvente, o DCU emerge lentamente de uma coluna, em gotejamentos e drenagens, contaminando cada fracção à medida que avança. EDC é uma variante do DCC que tem uma unidade de amina terciária; assim, uma simples lavagem com ácido durante o trabalho removerá toda a ureia, poupando muito tempo e dor de cabeça.

A imagem seguinte mostra o último passo da síntese de Sheehan usando DCC.

Image: Carmen Drahl/Química & Notícias de Engenharia

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