O que é a Síndrome de Dravet?

Embora uma mutação não seja necessária para o diagnóstico, pode apoiar um diagnóstico clínico e é útil para compreender o que é o ADN, os genes e as mutações. Cada pessoa tem duas cópias do gene SCN1A: uma de cada progenitor. Muitas mutações encontradas na síndrome de Dravet tornam uma cópia disfuncional, deixando apenas uma cópia funcional. Isto resulta numa condição chamada haploinsuficiência, o que significa que uma cópia funcional não é suficiente para prevenir sintomas. Aproximadamente 90% das mutações de Dravet são de novo, o que significa que não são herdadas de um dos pais, mas são mutações novas na criança .

O que é ADN?

DNA é o conjunto de instruções contidas dentro de cada uma das células do nosso corpo. As instruções dizem à célula como construir as proteínas de que ela precisa para funcionar. Um fio de ADN é uma cadeia longa de 4 nucleótidos diferentes (abreviados A, T, C, e G) enfiados numa ordem particular, com milhares de milhões de nucleótidos de comprimento. Como há tanto ADN nas nossas células, ele está organizado em 23 pares de cromossomas, muito parecido com dois conjuntos de enciclopédias seriam organizados em 23 volumes cada. Quando um esperma e um óvulo, cada um contendo 23 cromossomas, se combinam, o resultado é 46 cromossomas totais, organizados em 23 pares correspondentes.

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O que é um gene?

Os 23 pares de cromossomas são ainda divididos em segmentos mais pequenos chamados genes. Um gene é muito semelhante a um capítulo de uma enciclopédia e contém as instruções para a produção de uma proteína específica. Cada gene é um pequeno segmento de ADN e é, portanto, também uma longa cadeia de 4 nucleótidos diferentes enfiados juntos numa ordem particular. Como as nossas células têm uma cópia de cada gene de cada progenitor, cada célula tem duas cópias de cada gene, a menos que o gene seja transportado no cromossoma X ou Y que determina o sexo. SCN1A não está no cromossoma X ou Y.

Genes são lidos em grupos de 3 nucleótidos chamados códones. Cada códão é traduzido em um de vinte aminoácidos, que são depois enfiados juntos como contas num colar. Os aminoácidos interagem entre si com base nas suas propriedades químicas semelhantes à forma como os grânulos magnéticos se atraem e se repelem mutuamente quando dobrados na mão. À medida que os aminoácidos interagem, a cadeia longa dobra-se sobre si mesma para formar uma forma tridimensional muito específica. No caso do SCN1A, esta forma 3-D é um canal iónico que funciona como um canal fechado na membrana da célula, deixando entrar e sair iões de sódio da célula. O influxo e efluxo de iões permite a propagação de sinais eléctricos ao longo dos neurónios.

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O que é uma mutação?

Uma mutação é uma alteração da sequência esperada de nucleótidos dentro de um gene. Esta alteração na sequência original do ADN pode alterar a sequência de aminoácidos, o que pode fazer com que a cadeia termine prematuramente, dobrar indevidamente, ou alterar de qualquer outra forma a funcionalidade do canal iónico do sódio. Os canais de iões de sódio disfuncionais podem resultar em actividade eléctrica e convulsões inadequadas.

Embora o SCN1A tenha 160.000 nucleótidos, o corpo edita esta sequência de 160.000 até cerca de 6.000 na transcrição final do SCN1A que serve como instruções para o canal de iões de sódio . Ainda assim, com mais de 6.000 posições de nucleótidos, não é de admirar que a maioria das mutações relatadas na literatura ainda não tenham sido vistas noutro paciente.

Lembrar que cada célula contém efectivamente duas cópias do SCN1A; uma de cada progenitor. Normalmente, apenas uma cópia é mutada, uma condição denominada heterozigosidade . Aproximadamente 4% das mutações observadas na síndrome de Dravet são herdadas directamente dos pais, sendo que os pais experimentam frequentemente menos sintomas e menos graves do que a criança num fenómeno conhecido como penetração reduzida .

Existem três tipos principais de mutações: missense, disparate, e inserções/deleções.

Missense:

Uma mutação missense é uma simples substituição de um nucleótido por outro num único local de um gene. Esta ligeira alteração na sequência de nucleótidos pode ou não resultar na alteração de um aminoácido na cadeia longa.

Se ocorrer uma mutação falsa perto de uma região de formação de poros do canal iónico do sódio, é provável que altere significativamente a função do canal iónico e cause um caso mais grave de epilepsia relacionada com SCN1A, como a síndrome de Dravet . Se ocorrer uma mutação falsa num local menos crítico do gene, pode produzir sintomas clínicos mais suaves ou nenhum sintoma. Aproximadamente 47% das mutações observadas em pacientes com Dravet são mutações de missense .

Uma mutação de missense relatada por uma empresa de testes pode parecer-se com isto:

Posição do nucleótido: 4073
Codon Position: 1358
Mudança de aminoácidos: Tryptophan>Leusine

li>Variante de Significado Desconhecido (heterozigoto)

p>p> Isto diz que a mutação foi uma substituição de T por G na posição 4073 do nucleótido (de 6000 no gene final que é lido) . Lembre-se que os nucleótidos são lidos em grupos de 3, chamados códons, portanto 4073 dividido por 3 dá-lhe a posição do aminoácido ou códon de 1358. O aminoácido Leucina foi substituído pelo aminoácido Triptofano. O laboratório é incapaz de determinar o significado porque as mutações de missense podem ser associadas tanto a apresentações clínicas leves como a graves. O paciente tem apenas uma cópia desta mutação e é, portanto, heterozigoto. Esta mutação da vida real está de facto numa região porosa do canal iónico de sódio, e este paciente tem síndrome de Dravet.

Nonsense:

Mutações sem sentido são semelhantes a mutações com sentido falso, na medida em que um nucleótido é substituído por outro. Contudo, no caso de uma mutação sem sentido, essa substituição faz com que o códon seja lido como um sinal “STOP”. A célula deixa de ler o gene prematuramente, e a proteína é significativamente encurtada, ou truncada. Mutações disparatadas são frequentemente associadas a epilepsia mais grave relacionada com o SCN1A, como a síndrome de Dravet . Aproximadamente 20-40% das mutações na síndrome de Dravet são mutações sem sentido (truncagem). Uma mutação sem sentido pode ser relatada assim:

“A mutação c.3985C>T (heterozigoto) resultando numa terminação ou paragem do códão em Arg 1329 foi detectado no exon 20 da amostra do doente e está associado com a síndrome de Dravet”

Isto diz que o nucleótido C foi substituído por um T na posição 3985, o que resultou na substituição do aminoácido Arginina por um códão de paragem na posição 1329. (3985 nucleótidos, lidos em grupos de 3, correspondem a 1329 aminoácidos.) Apenas uma das duas cópias de SCN1A no paciente é mutante (heterozigoto), como é normalmente o caso. “Amber”, “Opal,” e “Ochre” podem aparecer no relatório do laboratório e são alguns dos nomes para os códones de paragem. O laboratório pode estar bastante confiante de que esta mutação é produtora de doenças devido à alta correlação entre as mutações truncadas e a síndrome de Dravet.

Esta mesma mutação pode ser relatada por outro laboratório como este:

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Este relatório não especifica a posição dos nucleótidos, mas identifica a posição dos aminoácidos como 1329, e o asterisco (*) junto à posição dos aminoácidos indica um códão de paragem. Mais uma vez, o laboratório está confiante que esta mutação resultará na síndrome de Dravet.

Inserções/Deleções:

Por vezes, um ou mais nucleótidos são eliminados do gene. Se um ou dois nucleótidos são inseridos ou eliminados, o quadro de leitura dos códons é deslocado, e cada aminoácido é incorrecto a partir desse ponto da cadeia. Isto causa normalmente um canal iónico de sódio disfuncional. Além disso, a deslocação do quadro de leitura faz com que um dos códons mais abaixo na cadeia seja interpretado como um códão de paragem, terminando prematuramente uma cadeia já disfuncional.

Se um grupo de 3 nucleótidos for inserido ou eliminado, apenas um códão é adicionado ou eliminado, respectivamente, e a proteína pode ainda estar funcional dependendo da localização dessa inserção ou eliminação.

Grandes segmentos de ADN podem ser inseridos ou eliminados, incluindo todo o gene SCN1A e/ou genes próximos. Estas mutações têm fenótipos variáveis, e representam aproximadamente 2-5% das mutações Dravet .

Mosaicismo:

Quando a mutação ocorre no esperma, óvulo, ou muito pouco tempo após a fertilização, todas as células filhas derivadas do embrião em crescimento conterão a mutação. Este é o caso da maioria das mutações encontradas na síndrome de Dravet .

No entanto, se a mutação ocorrer mais tarde no desenvolvimento do embrião, apenas as células descendentes da célula mutante irão transportar a mutação. As células descendentes das células não mutantes do embrião permanecerão saudáveis. Isto resulta num indivíduo que é um mosaico para a mutação. Quanto mais tarde a mutação tiver ocorrido, menor será a percentagem de células descendentes da célula mutante, e menor será a “% de mosaicismo” ou “carga do mosaico”. (Esta é uma ampla generalização: Na realidade, o grau de especialização das células no momento da mutação desempenha um papel significativo no local onde as células mutantes estão concentradas no corpo do paciente e qual é a carga final do mosaico). Um estudo relatou que as mutações SCN1A com carga em mosaico de 12-25% eram potencialmente patogénicas, com penetração reduzida, o que significa que nem todos os que transportaram a mutação em forma de mosaico exibiram sinais ou sintomas .

SNP’s:

Mutações são na realidade um fenómeno natural que tem vindo a ocorrer em todos os organismos desde há milhares de anos. A maioria das alterações na sequência de ADN têm pouco ou nenhum efeito sobre os produtos proteicos finais porque ocorrem em regiões que são editadas durante o processamento dos genes, ou a sua localização na proteína final não altera a sua função. Na realidade, muitos membros da população saudável têm variantes nos seus genes que são partilhadas com uma percentagem significativa da população. Como estas variantes não têm sintomas clínicos óbvios, são chamadas polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP’s) e não são consideradas mutações. O seu relatório laboratorial pode incluir estes SNP’s, mas a sua presença não é considerada um teste SCN1A positivo.

O que significa isto para o paciente?

Investigadores e epileptologistas estão a aprender mais sobre o papel que as mutações SCN1A desempenham diariamente na síndrome de Dravet e epilepsia relacionada. Neste momento, é evidente que as mutações SCN1A de qualquer tipo podem ser responsáveis pela síndrome de Dravet. Contudo, como algumas mutações SCN1A estão presentes em indivíduos com sintomas ligeiros, existem provavelmente muitos factores modificadores que determinam a gravidade dos sintomas que resultam da mutação. As mutações SCN1A são úteis no apoio a um diagnóstico clínico, mas lembre-se que cerca de 20% dos doentes com síndrome de Dravet não têm mutação detectada, e não é necessária uma mutação para o diagnóstico.

É tudo más notícias?

Não! Há tanta investigação activa sobre SCN1A e epilepsia relacionada que os cientistas estão a descobrir novos conhecimentos e potenciais vias terapêuticas todos os dias. O facto de uma síndrome de epilepsia como Dravet poder ser rastreada até uma causa raiz, apesar de muitos factores e modificadores desconhecidos, torna-a um alvo apelativo para a investigação e dá aos pacientes esperança de uma cura.

Up>Updated 2016 by Nicole Villas