Autofagia, ou seja, autocomendo, é um sistema de degradação intracelular em que cargas indesejadas, tais como organelas velhas ou danificadas, proteínas desnecessárias, bem como agentes patogénicos, são digeridas e o conteúdo macromolecular da digestão é libertado de volta para o citosol . Descrita pela primeira vez em 1963 por Christian de Duve , a autofagia envolve o sequestro de organelas celulares e material citoplasmático em vesículas de membrana dupla chamadas autofagosomas e a sua subsequente entrega aos lisossomas para degradação pelas hidrolases lisossómicas .
Mecanismo de Autofagia
Autofagia em eucariotas compreende três vias diferentes, nomeadamente macroautofagia, microautofagia e autofagia mediada por chaperone. Embora todas as três vias mecanicamente diferentes culminem na degradação lisossomal da carga celular, a macroautofagia é a mais estudada e é aqui brevemente discutida.
p>Esquemática representando o mecanismo da autofagia O mecanismo da macroautofagia é conservado entre eucariotas e é caracterizado pelo encapsulamento da carga celular em vesículas de membrana dupla chamadas autofagosomas. Na levedura, a formação de auto-fagosomas em torno da carga visada é mediada por proteínas (Atg) relacionadas com auto-fagosomas que são recrutadas hierarquicamente para o local de montagem do fagotipo ou a estrutura pré-autofagosomal (PAS). Na PAS, os complexos proteicos iniciadores facilitam a síntese de novo de uma estrutura de membrana dupla chamada fagóforo ou membrana de isolamento, cujos componentes lipídicos são derivados do sistema golgi-endosome . Nos mamíferos, onde não foi identificada uma estrutura distinta semelhante à PAS, as organelas celulares múltiplas, incluindo a membrana plasmática, são conhecidas por servirem de origem para a montagem de um fagóforo . Após o recrutamento de outras proteínas Atg, a membrana de isolamento é alargada para um fagotipo, que eventualmente se funde nas suas extremidades livres para formar um auto-fagosoma, que agora envolve e sequestra a carga. Uma vez formados, os auto-fagosomas passam por um processo de maturação à medida que são transportados ao longo da via endocítica, antes de se fundirem com os lisossomas para formar os auto-fagosomas. A carga celular entregue pelos autofagosomas é então degradada pelas enzimas hidrolíticas dos lisossomas e os produtos de degradação são libertados de volta para o citoplasma para uso celular .
As outras duas vias de auto-fagulhas não requerem a formação de um auto-fagosoma. Na microautofagia, o lisossoma envolve directamente porções do citoplasma, enquanto que na autofagia com autofagia, proteínas específicas de chaperone ligam-se à carga e transportam-na através da membrana lisossomal para degradação .
Pertinência fisiológica da autofagia
Autofagia é um sistema de gestão de stress e um meio de controlo homeostático em células, sendo por isso regulado de forma diferente sob condições celulares variáveis. Por exemplo, em células que funcionam normalmente em condições sem stress, um nível basal de autofagia assegura que organelas e proteínas antigas e danificadas sejam rapidamente digeridas e que o conteúdo da digestão seja reciclado de volta para o citosol, de modo a que a disponibilidade de componentes celulares seja regulada para várias funções celulares. Mas, em resposta a vários tipos de stress celular como a fome de nutrientes, stress oxidativo, radiação ou terapia anticancerígena, a maquinaria autofágica é upregulada a fim de desintoxicar rapidamente as células, bem como aumentar a reciclagem dos componentes celulares para acompanhar a intensificação das funções celulares. Além disso, em fisiologia normal, bem como em condições patológicas, sabe-se que a autofagia desempenha um papel directo na inibição da apoptose, regulando as interacções entre a proteína de Beclin-1 e o regulador da apoptose Bcl-2 . Contudo, na ausência de uma regulação espaço-temporal rigorosa, a autofagia excessiva pode funcionar como uma via alternativa de morte celular. Portanto, a autofagia desregulada tem sido associada ao aparecimento e progressão de doenças como o cancro, doenças neurodegenerativas e auto-imunes, e muitas mais .
Tensão mecânica e Autofagia
Quando a autofagia age como um mecanismo pró-sobrevivência induzido principalmente pelo stress, pode ser regulada naturalmente por tensões mecânicas tais como compressão, alongamento ou cisalhamento devido ao fluxo de fluidos. Consistente com isto, vários estudos destacaram como as células reagem a tensões mecânicas regulando os níveis de autofagia e como isto poderia ter implicações tanto em condições fisiológicas como patofisiológicas. Por exemplo, em resposta a um estímulo mecânico como o exercício, a capacidade de mineralização dos osteoblastos mecano-sensíveis é estimulada, levando a uma melhor formação e remodelação óssea. Em relação a isto, estudos recentes sobre a linha de células osteoblastos de rato UMR-106 mostraram um aumento da autofagia durante a mineralização e sugeriram uma ligação entre a baixa densidade óssea e a deficiência da proteína Atg5 da autofagia. Tais estudos são indicativos do papel da autofagia na regulação da remodelação óssea em resposta a estímulos mecânicos.
Um outro estudo recente demonstrou que as células induzem a autofagia em resposta a tensões compressivas. Após a aplicação de forças compressivas de até 1kPa, que está dentro da gama de forças fisiológicas normais experimentadas pelas células, houve um aumento transitório na taxa de formação do autofagosoma . Este aumento transitório foi sugerido para funcionar como um sistema de gestão de tensões celulares até que a célula seja capaz de se adaptar às mudanças físicas no seu ambiente. Por outro lado, tensões mecânicas excessivas podem ter um efeito oposto, levando à supressão da autofagia. Num estudo recente de Carames et al, explantes de cartilagens humanas e de ratos submetidos a lesões mecânicas de alto impacto sofreram morte celular, o que foi associado a uma diminuição significativa na expressão de marcadores de autofagia. Curiosamente, o estímulo farmacológico da autofagia pela rapamicina protegeu contra a morte celular, destacando a interacção entre a autofagia e o stress mecânico na manutenção de células saudáveis .