Discussão
Numerosos medicamentos ervanários têm efeitos no sistema nervoso central e têm o potencial de afectar negativamente os doentes com epilepsia . Foram relatadas convulsões recentes em pacientes que tomam CAM quando não foi encontrada outra causa . Relatamos um caso de estado de epilepsia associado à ingestão de óleo de borragem. O óleo de borragem (B. officinalis) tem sido utilizado para o tratamento de depressão, inflamação, febres e tosse, embora estes usos não tenham sido testados empiricamente. O GLA, um ácido gordo polinsaturado, é o ingrediente do óleo de sementes de borragem que se diz ser responsável pelos seus efeitos benéficos, especificamente anti-inflamatórios para a saúde. O óleo de borragem contém tipicamente 20-27% de GLA .
O óleo de semente de borragem é uma fonte significativa de ácido gama-linolénico, C18:3(n-6), que é convertido em ácido dihomo-gama-linolénico (DGLA), um precursor de uma variedade de prostaglandinas da série 1 e leucotrienos da série 3. Pensa-se que o GLA exerce o seu efeito terapêutico em condições reumatológicas e dermatológicas ao inibir a síntese de leucotrienos, resultando em efeitos anti-inflamatórios e antitrombóticos . Estima-se que o óleo de semente de borragem contém as maiores quantidades de ABL: 23% em comparação com o óleo de semente de groselha preta ou óleo de onagra, sendo ambos também fontes conhecidas de suplementos herbais de ABL. O óleo de semente de borragem contém também concentrações elevadas (até 35-38%) de LA, outro ácido gordo ómega 6, e um precursor do GLA no metabolismo normal dos ácidos gordos. Dois supostos metabolitos tóxicos menores de LA, leucotoxindiol (LTX), e isoleukotoxindiol (iLTX), podem resultar da actividade da epoxidehidrolase em LA . No metabolismo normal dos ácidos gordos, a LA é convertida em GLA por meio de uma Δ6-desaturase na etapa de limitação da taxa do metabolismo dos ácidos gordos essenciais. A GLA é então convertida em DGLA e depois em ácido araquidónico (AA). Num estudo de dose única do metabolismo de LA marcado por rádio em indivíduos saudáveis, a percentagem de LA recuperada como AA foi muito baixa (0,05% da dose marcada por rádio) .
Na nossa revisão bibliográfica dos efeitos do sistema nervoso central (SNC) relacionados com LA ou GLA, encontrámos apenas dois relatórios descrevendo um total de cinco casos de alegadas convulsões induzidas por GLA. Três doentes com esquizofrenia desenvolveram epilepsia do lobo temporal confirmada por EEG após terem iniciado o tratamento com óleo de onagra. Todos os doentes melhoraram após a retirada do óleo de prímula e instituição do tratamento com carbamazepina. As convulsões tónico-clónicas generalizadas foram descritas em mais dois doentes esquizofrénicos após o início do tratamento com óleo de prímula nocturna . No entanto, um estudo recente pôs em causa estas duas séries de casos anteriores. É de notar que todos os cinco casos utilizaram óleo de onagra em vez de óleo de borragem, que foi utilizado pelo nosso paciente. O óleo de borragem pode ter o potencial de baixar o limiar de convulsões, embora alguns estudos relatem efeitos anti-epilépticos dos ácidos gordos GLA e LA . A investigação a este respeito é mista, pelo que não se podem tirar certas conclusões. Estas preparações herbais podem ser melhor evitadas pelos doentes com epilepsia, pelo menos até que esta questão seja esclarecida .
p> Numa revisão da toxicidade de LA, os dois metabolitos monoepóxidos (diol LTX e iLTXdiol) resultantes da acção da epoxidehidrolase em vez de Δ6-saturase, mostraram efeitos citotóxicos significativos em vários sistemas de ensaio in vitro e in vivo. Os mecanismos citotóxicos incluíram: consumo reduzido de oxigénio mitocondrial e perda do potencial da membrana celular. Os efeitos dos órgãos incluíram relaxamento muscular suave (estômago suíno), lesão pulmonar tipo SDRA (ratos), e função cardíaca deprimida (cães) . Além disso, os ácidos gordos polinsaturados podem ser oxidados em células e tecidos para oxigenação α,β-aldeídos insaturados . Estas toxinas putativas têm sido implicadas numa série de condições patológicas, incluindo inflamação crónica, neurodegeneração e cancro . O seu papel nas convulsões não é claro.p>Análise de uma amostra de sangue obtida à admissão do nosso paciente demonstrou uma concentração elevada de GLA (1,165 μmol/L) mas um baixo nível de LA (871 μmol/L). Os intervalos de referência (>18 anos de idade) para análises de ácidos gordos essenciais dão um intervalo de 16-150 μmol/L para ABL e 2,270-3,850 μmol/L para ácido linoleico. (Informação fornecida por cortesia de Mayo Medical Laboratories, Rochester, MN, EUA).p> Num estudo dos níveis de ácidos gordos essenciais em controlos normais (n = 31), doentes com asma/rinite alérgica (n = 35), e doentes com dermatite atópica (n = 35), os níveis de controlo de LA foram de 2.902,65 ± 742,25 μmol/L e os níveis de controlo de GLA foram de 22,07 ± 15,65 μmol/L . Outro estudo da farmacocinética do ácido gama-linolénico em voluntários saudáveis após ingestão de óleo de prímula à noite encontrou níveis de LA e GLA de 327,3 ± 155,2 μg/ml (1167,0 ± 553,4 μmol/L) e 11,4 ± 9,7 μg/ml (40,9 ± 34,8 μmol/L), respectivamente . Em contraste, no nosso paciente, as concentrações não lípidas ajustadas de LA e GLA foram de 244 μg/ml (871 μmol/L) e 324 μg/ml (1.163 μmol/L).
As razões para a não detecção no LCR no nosso paciente podem incluir limitações metodológicas, redução nas concentrações de LA e GLA devido a um atraso na punção lombar (que ocorreu 2 dias após a amostra de sangue que foi analisada para LA e GLA) e a possibilidade de um metabolito tóxico não medido de LA ou GLA (como um aldeído ou diol oxigenado α,β-insaturado) estar presente no LCR em maior quantidade em comparação com a LA ou GLA. A GLA e LA, juntamente com uma série de outros ácidos gordos polinsaturados livres (palmítico, oléico, mirístico) estão presentes no LCR normal: um estudo de traumatismo craniano e controlos saudáveis encontrou concentrações médias de LA no líquido cefalorraquidiano de 356 μmol/L (intervalo de erro não fornecido) nos controlos . A presença de níveis detectáveis de ácidos gordos livres de polinsaturados no LCR em indivíduos saudáveis sugere falha metodológica como a explicação mais provável para as concentrações indetectáveis de GLA e LA nessa matriz no nosso paciente.
A ingestão de óleo de semente de borragem explica provavelmente o elevado nível sanguíneo de GLA detectado no nosso paciente. No metabolismo normal dos ácidos gordos, a LA dietética é convertida em GLA por meio de Δ6-saturase. A ABL exógena, proveniente da ingestão de óleo de semente de borragem, por exemplo, ultrapassaria esta etapa limitadora da taxa e poderia levar ao nível muito elevado de ABL (em relação à LA) encontrado no nosso paciente. Verificou-se que a concentração de LA no nosso paciente era inferior às concentrações de LA encontradas em sujeitos de controlo durante um ensaio de tratamento com dermatite atópica – GLA e num estudo farmacocinético do metabolismo da GLA . Outras explicações para os altos níveis de GLA e baixos níveis de LA encontrados na nossa paciente poderiam ser exclusivas do produto que ela ingeriu. Infelizmente, a preparação de ervas que a nossa paciente começou nunca foi recuperada, pelo que não foi possível efectuar uma análise do conteúdo de GLA e LA. Um erro de composição ou outro erro de formulação poderia ter resultado na administração de doses excessivas de GLA. O elevado nível de GLA encontrado na nossa paciente, a proximidade do seu consumo de óleo de semente de borragem 1 semana antes do desenvolvimento das suas convulsões, e a série limitada de casos que descrevem convulsões do lobo temporal que se desenvolveram após a administração de GLA relatados na literatura, sugerem que o consumo de óleo de semente de borragem foi associado à doença da nossa paciente, quer causando directamente, quer desmascarando uma desordem de convulsões não diagnosticada. É igualmente possível que algumas toxinas ainda não identificadas em B. officinalis possam ser responsáveis pelo desenvolvimento de convulsões, quer após a ingestão excessiva de óleo de borragem, quer talvez num subconjunto daqueles que o utilizam terapêuticamente.
Tentamos obter uma lista completa de suplementos tomados pela paciente do seu marido. Ao acordar do coma induzido por pentobarbital, foi difícil para a paciente fornecer qualquer informação adicional devido a uma diminuição da memória a curto prazo. Dois dos seus suplementos, Coenzyme Q10 e L-carnitina raramente foram associados a convulsões, mas não da variedade do lóbulo temporal. É possível que algum suplemento não declarado possa ter contribuído para a sua doença, quer directamente, quer através da interacção com o óleo de borragem.
p>As investigações clínicas exaustivas na nossa paciente não conseguiram identificar uma causa alternativa infecciosa ou toxicológica das suas convulsões. Se alguma coisa, o nosso caso serve para realçar as incertezas que rodeiam o uso de ervas e CAM e os desafios clínicos e analíticos que o médico toxicologista enfrenta ao abordar um possível caso de envenenamento botânico ou herbal.