Respostas celulares a dezenas de citocinas e factores de crescimento são mediadas pela via de sinalização de Janus kinase/sinal conservado evolutivamente e activadores de transcrição (JAK/STAT) (Fig. 1). Estas respostas incluem proliferação, diferenciação, migração, apoptose, e sobrevivência celular, dependendo do sinal, tecido, e contexto celular. A sinalização JAK/STAT é essencial para numerosos processos de desenvolvimento e homeostáticos, incluindo hematopoiese, desenvolvimento de células imunitárias, manutenção de células estaminais, crescimento do organismo, e desenvolvimento da glândula mamária (Ghoreschi et al. 2009).
A via JAK/STAT (vista simplificada).
Janus kinases (JAKs) foram identificados através de comparações de sequência como uma classe única de tirosinases que contêm tanto um domínio catalítico como um segundo domínio parecido com a kinase que serve uma função autoreguladora, daí a homenagem ao deus romano de duas faces. Estavam funcionalmente ligadas às STATs e à sinalização de interferão em poderosos ecrãs genéticos de células somáticas (Darnell et al. 1994; Schindler e Plumlee 2008). A cascata JAK/STAT está entre as mais simples das vias conservadas de sinalização de metazoários. A ligação do ligante extracelular leva à activação da via através de alterações nos receptores que permitem que os JAK intracelulares associados aos mesmos sejam fosforilados uns aos outros. Os JAKs trans-fosforilados e depois os substratos a jusante do fosforilato, incluindo tanto o receptor como os STATs. Os STATs activados entram no núcleo e ligam-se como dímeros ou como oligómeros mais complexos a sequências específicas de melhoramento nos genes alvo, regulando assim a sua transcrição (Fig. 2).
O caminho JAK/STAT.
Nos mamíferos, existem quatro membros da família JAK e sete STATs. Diferentes JAKs e STATs são recrutados com base na sua especificidade de tecidos e nos receptores envolvidos no evento de sinalização (Schindler e Plumlee 2008). Em invertebrados, a via Drosophila JAK/STAT foi amplamente estudada e compreende apenas um JAK e um STAT (Arbouzova e Zeidler 2006). Embora a via canónica JAK/STAT seja simples e directa, os componentes da via regulam ou são regulamentados por membros de outras vias de sinalização, incluindo as que envolvem o ERK MAP kinase, PI 3-kinase (PI3K), e outras. Além disso, as actividades não canónicas JAK e STAT influenciam o estado transcripcional global através da modificação da estrutura da cromatina (Li 2008; Dawson et al. 2009).
As mutações JAK humanas causam numerosas doenças, incluindo grave deficiência imunitária combinada, síndrome de hiperIgE, certas leucemias, policitemia vera, e outras perturbações mieloproliferativas (Jatiani et al. 2010). Devido ao papel causador destas doenças e ao seu significado central na resposta imunitária, as JAK tornaram-se alvos atractivos para o desenvolvimento de terapêuticas para uma variedade de doenças hematopoiéticas e do sistema imunitário (Pesu et al. 2008; Haan et al. 2010). Devido à pleiotropia da via JAK/STAT, estão a ser procurados agentes que perturbam selectivamente membros específicos da família.