Comentário
Cristais urinários neste paciente não se assemelhavam a cristais de ácido úrico ou de cisteína e, de facto, não se assemelhavam a quaisquer cristais urinários comummente encontrados. A revisão da literatura revelou que os cristais se assemelhavam muito aos 2,8-DHA vistos na maioria dos pacientes com deficiência de APRT não tratados. A deficiência de APRT (OMIM: 614723) é uma doença rara, herdada do metabolismo purínico, que leva à excreção urinária excessiva dos cristais altamente insolúveis de 2,8-DHA que causam cálculos renais, doença renal crónica e mesmo doença renal em fase terminal. O diagnóstico é confirmado pela diminuição da actividade de APRT nos lisados de glóbulos vermelhos. O nível sérico de ácido úrico é normal . Embora os cristais da sonda parecessem 2,8-DHA, a sua actividade enzimática APRT no lisado eritrocitário era normal a 36 nmol/h/mgHB (gama de referência 17-32 nmol/h/mgHB) excluindo este diagnóstico.
Os resultados da excreção urinária aumentada de xantina e hipoxantina, a 203 mmol/mol creatinina (Cr) (referência <53mmol/mol Cr) e 414 mmol/mol Cr (referência <49mmol/mol Cr), respectivamente, excreção fraccional extremamente baixa de ácido úrico a 0.25% (normal 7,28±2,9%) e hipouricemia no nosso paciente foram altamente sugestivos de xantinúria. O nível de sulfocisteína na urina era normal a 7 micromol/g Cr (intervalo de referência <80micromol/g Cr) excluindo assim a deficiência de cofactor de molibdénio como causa de xantinúria. Os testes genéticos da sonda revelaram uma mutação heterozigótica previamente descrita, T910M, no exon 25 do gene da xantina desidrogenase (XDH) (c.2729C>T) e uma segunda variante heterozigota, anteriormente não identificada, R830C, no exon 23 do gene XDH (c.2488C>T). A mãe assintomática da probanda era heterozigota para a mutação T910M e o seu pai assintomático era heterozigoto para a variante R830C.
Further management of our patient involved a low purine diet in addition to maintenance of hydration especially in the face of an acute illness. Um ano e meio após a apresentação inicial, o peso corporal aumentou para o percentil 27 e a altura para o percentil 61. A criança é maioritariamente assintomática, mas ainda se nota que tem cristais na primeira urina matinal durante os episódios de doença aguda. O exame microscópico das primeiras amostras de urina matinal em várias ocasiões não mostrou quaisquer cristais durante os períodos livres de doença. No entanto, as taxas de xantina e hipoxantina para a creatinina (mmol/mol) permanecem elevadas em 731 e 248, respectivamente. O ultra-som renal repetido é normal.
A xantinúria hereditária é uma desordem autossómica recessiva do metabolismo purínico que se manifesta mais frequentemente com urolitíase e, em casos raros, insuficiência renal devido a nefropatia cristalina. A doença é causada por mutações no gene XDH localizado no cromossoma 2p23, causando deficiência da enzima XDH responsável pela degradação da hipoxantina e xantina em ácido úrico. A deficiência de XDH resulta numa acentuada diminuição da produção de ácido úrico e em níveis elevados de xantina e de hipoxantina no plasma e na urina (Figura 2). Elevada depuração renal e extrema insolubilidade a qualquer pH fisiológico pode causar precipitação de xantina cristalina nos túbulos renais levando à cristalúria, hematúria, urorolitíase, e em casos graves, insuficiência renal . Os bebés podem ainda apresentar FTT e infecção do tracto urinário. As manifestações renais podem apresentar-se em qualquer idade, com mais de 50% a ocorrer em crianças com menos de 10 anos. Em pacientes mais velhos, a acumulação de xantina nos tecidos extra-renais pode causar úlceras duodenais, miopatia ou artropatia. Cerca de 20 por cento dos pacientes têm sido relatados como assintomáticos. A incidência parece ser maior nas populações mediterrânicas e do Médio Oriente .
Xantinúria é classificada em dois tipos com base na deficiência da enzima. No tipo I (OMIM 278300), existe uma deficiência isolada de XDH enquanto que no tipo II (OMIM: 603592), existe uma deficiência adicional da enzima aldeído oxidase (AOX) responsável pelo metabolismo do alopurinol . O diagnóstico é feito pela identificação de cristais, níveis elevados de xantina urinária e hipoxantina, níveis baixos de ácido úrico sérico e baixo FeUA. Estão também disponíveis testes genéticos. Até à data, existem sete mutações que causam xantinúria tipo 1 na Base de Dados de Mutação de Genes Humanos (HGMD®) . Quatro destas são mutações sem sentido ou missense, duas são pequenas supressões e uma constitui uma pequena inserção .
Xantinúria também pode ser associada com deficiência de cofactor de molibdénio (OMIM: 252150) onde a oxidase de sulfito (SO) também está inactiva para além de XDH e AOX e é caracterizada por um grave envolvimento neurológico. O co-factor de molibdénio é essencial para a função do SO, XDH e AOX. O diagnóstico é feito com base na hipouricemia, níveis elevados de xantina urinária e S-sulfocisteína .
A xantinúria hereditária é gerida com alta ingestão de líquidos e uma dieta pobre em purinas. A alcalinização da urina é ineficaz, uma vez que a xantina é insolúvel em qualquer pH fisiológico. A resposta ao tratamento pode ser monitorizada por microscopia de urina à procura de cristalúria, e por monitorização periódica da xantina urinária e da excreção de hipoxantina.