O sinal sugere uma lesão ou compressão da espinal medula cervical superior ou do tronco cerebral inferior – normalmente coluna dorsal da medula cervical ou medula caudal.
Embora frequentemente considerado um achado clássico na esclerose múltipla, pode ser causado por uma série de condições, incluindo mielite transversa, doença de Behçet, osteogénese imperfeita, trauma, mielopatia por radiação, deficiência de vitamina B12 (degeneração combinada subaguda), compressão da medula espinal no pescoço por qualquer causa, como espondilose cervical, hérnia discal, tumor, e malformação de Arnold-Chiari. O sinal de Lhermitte pode também aparecer durante ou após a quimioterapia de alta dose. A irritação da coluna cervical pode também evocá-la como uma lesão por radiação retardada precoce, que ocorre dentro de 4 meses após a radioterapia.
Sinal de Lhermittes de início retardado foi relatado após traumatismo da cabeça e/ou pescoço. Isto ocorre ~2 1/2 meses após a lesão, sem sintomas neurológicos ou dor associados, e normalmente resolve-se dentro de 1 ano.
Este sinal também é por vezes visto como parte de uma “síndrome de descontinuação” associada a certos medicamentos psicotrópicos, tais como inibidores selectivos de recaptação de serotonina e inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina, particularmente paroxetina e venlafaxina. Tipicamente, só ocorre após ter tomado a medicação durante algum tempo, e depois parou ou retirou rapidamente ou depois de administrar dose reduzida. A fluoxetina, dada a sua meia-vida muito longa, pode ser administrada como uma dose única pequena, e muitas vezes evita o sinal de Lhermitte e outros sintomas de abstinência.
No campo dentário, três estudos (Layzer 1978, Gutmann 1979, Blanco 1983) identificaram o sinal de Lhermitte entre os abusadores de óxido nitroso. Isto é provavelmente devido ao esgotamento do óxido nitroso da vitamina B12, levando a uma deficiência muito grave e rápida na ausência de suplementação.