Teoria da Excitotoxicidade^
Glutamato exerce os seus efeitos ligando-se a receptores específicos nas células nervosas. Existem vários tipos de receptores de glutamato. Aqui preocupamo-nos com dois tipos de receptores de glutamato, que são chamados de receptores NMDA e receptores não NMDA. Todos estes receptores contêm sítios de ligação ao glutamato. Assim que o glutamato se liga ao receptor, o glutamato “excita” as células, fazendo fluir iões positivos para dentro da célula, aumentando a carga eléctrica da célula. O aumento da carga desencadeia alterações no neurónio que, em última análise, resultam na libertação de muitos neurotransmissores no final da célula.
Os cientistas descobriram que os receptores NMDA em células de pessoas com HD são sobreactivados pelo glutamato. Os investigadores acreditam que esta sobreactivação se deve às deficiências no metabolismo energético causadas pela alteração do gene da caça de pessoas com DH. (Para mais sobre o metabolismo energético, clique aqui.) O defeito no metabolismo energético resulta numa diminuição da quantidade de energia na célula, levando a alterações no receptor NMDA.
O receptor NMDA nas células nervosas é único na medida em que tem várias propriedades não encontradas em outros tipos de receptores. Primeiro, os receptores NMDA têm a capacidade especial de deixar entrar grandes quantidades de iões de cálcio (Ca2+), um importante mediador dos efeitos tóxicos do glutamato em doentes com HD. Os receptores não NMDA não permitem a entrada de Ca2+. Falaremos mais sobre os efeitos destrutivos do Ca2+ mais adiante, nesta secção. Uma segunda propriedade importante do receptor NMDA é que a sua abertura é bloqueada por um único ião de magnésio (Mg2+). Um íon Mg2+ só é removido quando a carga eléctrica no interior da célula sobe para um valor específico. Enquanto os receptores não NMDA se abrem sempre que o glutamato se liga a eles, o receptor NMDA necessita tanto da ligação do glutamato como de um aumento da carga celular antes de se abrir.
Normalmente, uma vez que o glutamato é libertado pelas células nervosas “mensageiras”, liga-se aos receptores NMDA e não NMDA da célula nervosa receptora. Como os receptores não NMDA não são bloqueados, a ligação do glutamato por si só abre estes receptores e permite que os iões com carga positiva fluam para a célula. As bombas de iões presentes nas células removem alguns dos iões positivos, impedindo que a carga no interior da célula suba demasiado depressa. Estas bombas de iões só funcionarão se houver quantidade suficiente de energia na célula. Devido às actividades destas bombas de iões, muitas moléculas de glutamato têm de se ligar aos receptores não NMDA antes que a carga da célula suba ao valor que permitirá remover o ião Mg2+ do receptor NMDA. Uma vez removido o ião Mg2+, o receptor NMDA permite que os iões Ca2+ fluam em.
Em células nervosas HD, em contraste, a menor quantidade de energia disponível reduz a capacidade das bombas de iões de evitar um rápido aumento da tensão celular. Como resultado, são necessárias menos moléculas de glutamato ligadas aos receptores não NMDA para aumentar a carga celular até ao valor necessário para remover Mg2+. O desbloqueio prematuro do receptor NMDA causa um aumento na entrada de iões Ca2+ na célula. À medida que o Ca2+ entra apressadamente na célula, activa várias moléculas capazes de degradar proteínas essenciais e membranas celulares, aumentando o número de radicais livres no interior da célula, e causando novos aumentos na quantidade de Ca2+ no interior da célula. A morte celular resulta eventualmente da combinação destes efeitos que resultam do aumento da entrada de Ca2+.
Em resumo, a proteína Huntingtin alterada causa uma diminuição no fornecimento de energia à célula nervosa. Esta falta de energia resulta num aumento da sensibilidade dos receptores de NMDA às moléculas de glutamato. À medida que os receptores NMDA se tornam sobreativados, mais iões Ca2+ são capazes de entrar na célula. A entrada de Ca2+ resulta na activação de várias moléculas capazes de causar a morte celular.
As terapias com antiglutamato incluem medicamentos e suplementos capazes de reduzir estes vários efeitos do glutamato nas células. Estes compostos ou bloqueiam os receptores de glutamato ou reduzem a quantidade de glutamato que é libertada por outras células. Estes compostos podem também reduzir a quantidade de glutamato presente na junção entre as células nervosas libertadoras de glutamato e as células nervosas receptoras de glutamato.
Para leitura posterior^
- Kandel, Eric. Essentials of Neuroscience and Behavior (Fundamentos de Neurociência e Comportamento). McGraw-Hill Professional Publishing, 1996.
Este manual introdutório de neurociência contém informação detalhada sobre as interacções entre neurociência e comportamento. A maior parte da informação apresentada nesta secção sobre glutamato e os seus receptores pode ser encontrada no livro de Kandel.