Toxicidade da hidroxicloroquina

Hidroxicloroquina é um medicamento bem tolerado para várias condições reumatológicas e dermatológicas. Também tem sido utilizada fora do rótulo como uma terapia potencial para o novo coronavírus, COVID-19, embora os dados para apoiar a sua eficácia sejam mistos e principalmente anedóticos, devido à falta de grandes ensaios controlados. Os seus principais efeitos secundários são perturbações gastrointestinais (vómitos, diarreia, cólicas gástricas), erupções cutâneas, dores de cabeça, tonturas, e toxicidade ocular. Contudo, os efeitos secundários graves, incluindo arritmia, broncoespasmo, angioedema e convulsões, raramente podem ocorrer. Dentro do olho, a hidroxicloroquina pode ter um impacto negativo na córnea, corpo ciliar e retina.

Hidroxicloroquina (Plaquenil) e cloroquina causam toxicidade ocular em várias partes do olho, tais como a córnea, corpo ciliar, e retina . A cloroquina também pode induzir a formação de cataratas; contudo, não foram relatados relatos de hidroxicloroquina e catarata. Este artigo centra-se na retinopatia por hidroxicicloroquina.

Dose

Cloroquina foi originalmente utilizada como terapêutica anti-malárica. A cloroquina é agora invulgarmente utilizada em favor da sua hidroxicloroquina derivada. Nos Estados Unidos, a hidroxicloroquina é mais frequentemente utilizada pelos seus efeitos anti-inflamatórios em reumatologia e dermatologia. Os seus efeitos tóxicos sobre a retina são observados na mácula. Embora a toxicidade precoce possa ser assimtomática, os pacientes com fase mais avançada de toxicidade podem queixar-se de alterações da visão cromática ou escotomas paracentrais. A toxicidade avançada da hidroxicloroquina apresenta-se como uma maculopatia de bullseye. Dado que a toxicidade da retina é geralmente irreversível, a detecção precoce da toxicidade da retina e a cessação do agente ofensivo é o melhor tratamento. A toxicidade da córnea apresenta-se como um depósito intra-epitelial da droga na córnea, o que raramente afecta a visão. A disfunção corporal ciliar perturba a acomodação e é rara.

Factores de risco

Retinopatia por hidroxicloroquina é mais influenciada pela dose diária e duração da utilização. O risco de toxicidade é menor com <5,0 mg/kg de peso real/dia para hidroxicloroquina e <2,3 mg/kg de peso real/dia para cloroquina. Os doentes estão em baixo risco durante os primeiros 5 anos de tratamento. Outros factores de risco principais incluem doença renal, uso concomitante de drogas (por exemplo, tamoxifeno), e doença macular que se pensa afectar potencialmente o rastreio e susceptibilidade ao Plaquenil e à cloroquina. A idade, doença hepática, e factores genéticos (por exemplo, polimorfismos no gene do citocromo P450 que podem afectar as concentrações sanguíneas) são considerados como factores de risco menores associados ao risco de toxicidade. As doenças renais e hepáticas predispõem a toxicidade da hidroxicloroquina devido a uma desobstrução deficiente do fármaco. Pensa-se que a velhice contribui para o risco global devido ao processo natural de envelhecimento do epitélio do pigmento da retina (RPE), fazendo com que o RPE seja mais sensível aos fármacos tóxicos. Do mesmo modo, condições concomitantes da retina predispõem à toxicidade devido a elementos celulares pré-danosos. Nas doses recomendadas, o risco de toxicidade até 5 anos é inferior a 1% e até 10 anos é inferior a 2%, mas sobe para quase 20% após 20 anos. No entanto, se um paciente não tiver demonstrado toxicidade após os 20 anos, tem apenas 4% de risco de desenvolver toxicidade no ano seguinte. A queratopatia é rara (<1%) em doentes tratados com doses típicas de hidroxicloroquina. A disfunção corporal ciliar é rara e não são identificados factores de risco.

Patologia Geral

Retinopatia por hidroxicloroquina causa destruição de hastes maculares e cones com poupa de cones de fetos. Este padrão proporciona o típico aspecto de olho-de-boi. A RPE migra para as áreas de fotorreceptores destruídos, provocando a detecção de células carregadas de pigmento nas camadas nucleares e plexiformes exteriores. A queratopatia de hidroxicloroquina é causada pela deposição de sais de hidroxicloroquina não modificados dentro do epitélio.

Patofisiologia

Hidroxicloroquina liga-se à melanina, acumula-se na RPE, e aí permanece durante longos períodos de tempo. É directamente tóxica para a RPE, causando danos celulares e atrofia. Isto ocorre devido à perturbação do metabolismo da RPE, especificamente devido a danos lisossómicos, e à redução da actividade fagocitária em direcção aos segmentos externos do fotorreceptor. A acumulação de segmentos externos fotorreceptores leva à degeneração do RPE, migração para a retina externa, e finalmente à perda do fotorreceptor.

Prevenção primária

Recomenda-se um exame oftalmológico completo antes de iniciar ou dentro do primeiro ano do início da terapia com hidroxicloroquina. Durante este exame, os doentes devem receber um exame de fundo; campos visuais e tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT) devem ser acrescentados se a maculopatia estiver presente. O rastreio anual deve começar após 5 anos de uso de drogas para a maioria dos pacientes, mas deve começar mais cedo naqueles em que os principais factores de risco estão presentes. O rastreio anual deve incluir tanto campos visuais automatizados como SD-OCT. De notar que o campo 10-2 tem alta resolução dentro da mácula, mas dados recentes sugerem que são necessários padrões de teste mais amplos (24-2 ou 30-2) para doentes de ascendência asiática que têm mais probabilidades de ter resultados patológicos que se estendem para além da mácula central. De notar que os doentes afro-americanos e hispânicos também parecem ter uma predilecção ligeiramente maior pelos resultados patológicos a apresentar fora da mácula central, mas a associação exacta ainda não é bem compreendida nestas populações. Testes adicionais que devem ser considerados incluem electoretinografia multifocal (mfERG), autofluorescência fundus (FAF). A microperimetria e a óptica adaptável podem ser úteis no futuro, mas o seu papel potencial no rastreio ainda está a ser avaliado. Os testes de cor, grade Amsler, OCT de domínio temporal, angiografia fluorescente, e ERG de campo completo já não são recomendados para fins de rastreio de toxicidade por hidroxicloroquina.

Diagnóstico

Para a retinopatia, os pacientes devem ser questionados sobre visão central deficiente, mudança na visão a cores, pontos cegos centrais, dificuldade de leitura, e metamorfoses. Para a queratopatia, os pacientes devem ser questionados sobre halos em torno da luz, diminuição da acuidade visual, ou fotofobia. Para disfunção corporal ciliar, os pacientes devem ser questionados sobre a dificuldade de leitura e outras actividades que requerem acomodação. Para avaliar os factores de risco, devem ser-lhes feitas perguntas como quando começaram a tomar Plaquenil, qual é a sua dose actual, qual é o seu peso corporal actual, se fizeram ou não um exame oftalmológico no passado, com que frequência vêem o seu reumatologista, se têm doença hepática ou renal, e se estão a tomar outros medicamentos associados à toxicidade da retina, como o tamoxifeno.

Exame físico

Exame físico deve concentrar-se na condição que exigiu o início da terapia com hidroxicloroquina. O conhecimento do estado do processo da doença primária será útil para determinar se é indicada a cessação do tratamento ou a diminuição da medicação.

Sinais

A retinopatia por hidroxicloroquina é causada pela acumulação do fármaco sistémico e, portanto, os resultados são bilaterais e simétricos. Os primeiros sinais de toxicidade da hidroxicloroquina são edema macular e/ou despigmentação granular bilateral da RPE na mácula. Com a exposição contínua à droga, esta pode progredir para uma maculopatia atrofiada de bullseye com anéis concêntricos de hipopigmentação e hiperpigmentação em redor da fovea. Como mencionado acima, estas descobertas podem estar na mácula periférica perto das arcadas em pacientes de ascendência asiática. Estas alterações podem progredir com a exposição adicional ao fármaco para incluir outras áreas do fundo, causando atrofia generalizada. Neste ponto, a atenuação das arteríolas da retina e da palidez do disco óptico também pode ser evidente. A queratopatia por hidroxicloroquina apresenta-se como um depósito intra-epitelial. Os depósitos podem assumir a forma de redemoinhos, opacidades lineares, ou lesões puntiformes. A disfunção do corpo ciliar pode ser detectada por má visão de perto.

Sintomas

Na fase inicial da toxicidade da hidroxicloroquina, os pacientes são frequentemente assintomáticos. Se tiverem sintomas, queixam-se de défices de cor visual, especificamente objectos vermelhos, falta de visão central, dificuldade de leitura, visão reduzida ou desfocada, brilho, luzes intermitentes, e metamorfoses. Os sintomas encontram-se frequentemente em ambos os olhos. Na queratopatia, os pacientes queixam-se de halos em torno da luz e da fotofobia. Em disfunção corporal ciliar, os pacientes não serão capazes de ler ou fazer outras actividades que exijam alojamento.

Procedimentos de diagnóstico

O primeiro achado é a perturbação na zona elipsóide parafoveal. Em fases posteriores, isto pode ser acompanhado por alterações que afectem a camada nuclear externa parafoveal, a camada plexiforme interna, e a membrana limitadora externa. O aumento da espessura da membrana do epitélio de pigmento retinal-Bruchs também foi observado na toxicidade inicial. O clássico sinal “disco voador” é visto na OCT e descreve uma preservação das camadas exteriores da retina subfoveal com perda perifoveal da zona elipsóide em ambos os lados da fovea num scan de linha. O complexo de células ganglionares e a camada de fibras nervosas da retina peripapilar também foram relatados defeitos.

Em casos iniciais de toxicidade, os campos visuais revelarão tipicamente um escotoma paracentral. Se um campo de 24-2 ou 30-2 for realizado, será uma forma de ignorar o campo de 2 graus de poupa visto em campos de 10-2; nestes testes, em vez disso, pode ser visto um pequeno defeito central. A área de risco num campo visual de 10-2 Humphrey está tipicamente a dois a seis graus do centro em doentes não asiáticos, embora existam excepções, é claro.

A autofluorescência do Fundus pode revelar danos parafocetais ou extramaculares precoces como uma área de hiper-autofluorescência que pode preceder o desbaste em SD-OCT. Mais tarde, esta área pode ser hipoautofluorescência à medida que o RPE se torna atrofiado. O ERG multifocal pode revelar depressão na área parafoveal ou extramacular em retinopatia precoce.

Testes laboratoriais

Não há testes laboratoriais indicados. No entanto, os testes de função hepática e renal podem ajudar a determinar o perfil de risco de um doente.

Diagnóstico diferencial

Maculopatia por hidroxicloroquina partilha características com várias doenças adquiridas ou congénitas da mácula. O diagnóstico diferencial inclui degeneração macular relacionada com a idade, distrofia do cone, distrofia da haste e do cone, doença de Stargardt, lipofuscinose ceróide neuronal, e distofia macular fenestrada do sheen.

Tratamento geral

Nos primeiros sinais de toxicidade da retina, a hidroxicloroquina deve ser parada para evitar mais danos na retina e perda visual.

Terapia médica

Não há dieta ou terapia médica para prevenir ou tratar este tipo de toxicidade da retina; a melhor abordagem é a prevenção primária. Muitas vezes, no momento em que uma verdadeira maculopatia de bullseye se torna visível ao exame, a doença já está a progredir há anos. Ao recomendar a cessação do medicamento, é importante trabalhar com o reumatologista do paciente (ou prescritor do medicamento) para que o controlo sistémico da doença seja também abordado e optimizado.

Seguimento médico

As doentes devem ser examinadas antes de iniciar a hidroxicloroquina. Os doentes devem ser reexaminados aos 5 anos de terapia e anualmente a partir daí, a menos que estejam presentes factores de risco para os quais então as visitas anuais devem começar mais cedo.

Cirurgia

Não há terapia cirúrgica.

Prognóstico

Em geral, a hidroxicloroquina e a retinopatia cloroquina não são reversíveis, e mesmo após a cessação da droga, os danos celulares parecem continuar durante um certo período de tempo. No entanto, quanto mais cedo a retinopatia for reconhecida, maior é a hipótese de preservação visual. A queratopatia foi relatada como sendo totalmente reversível.

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