Um novo tratamento para a calcificação vascular em doentes com doença renal crónica dependente de diálise

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Doença renal crónica (CKD) afecta >30 milhões de adultos nos Estados Unidos.1 Os doentes com CKD, incluindo os que recebem diálise a longo prazo, correm um risco desproporcionadamente mais elevado de doença cardiovascular e da morbilidade e mortalidade associadas do que a população em geral, e este risco acrescido não pode ser totalmente justificado por factores de risco cardiovascular tradicionais. Pesquisas do meu grupo e de outros demonstraram que os factores de risco cardiovascular tradicionais, tais como hipertensão, diabetes mellitus e tabagismo, não prevêem eventos cardiovasculares nos doentes com CKD, bem como na população em geral.2-4 Infelizmente, a gestão destes riscos tradicionais com objectivos de tensão arterial mais baixa, aspirina, estatinas, e outras intervenções comprovadas em doentes sem CKD pode ter menos impacto na redução de eventos cardiovasculares naqueles com CKD.2-4 A razão pode ser o risco excessivo conferido por factores não tradicionais no estabelecimento de desarranjos do metabolismo presente no CKD. Um desses factores de risco propostos e investigados é um balanço líquido positivo de cálcio e fosfato, que se pensa resultar na formação de hidroxiapatite e na aceleração da calcificação vascular.5,6 Mesmo em adultos jovens com doença renal em fase terminal dependente de diálise (DTC), em que os factores de risco cardiovascular tradicionais ainda não são aparentes, a calcificação vascular e a calcificação coronária (CAC) são muito prevalentes e progressivas e estão associadas a um aumento da mortalidade cardiovascular.6

Aglutinantes de fosfato contendo cálcio, que aumentam a ingestão oral de cálcio, podem acelerar a calcificação vascular. Os dados sugerem que há menos progressão da calcificação vascular em doentes com ESKD tratados com aglutinantes fosfatados não contendo cálcio, tais como sevelamer e lantânio, em comparação com aglutinantes contendo cálcio.7-9 Num ensaio de 200 participantes dependentes de diálise aleatorizados a ligantes contendo cálcio versus sevelamer, a pontuação média absoluta de cálcio nas artérias coronárias e aorta aumentou nos participantes tratados com cálcio mas não nos tratados com sevelamer (artérias coronárias, 36.6 versus 0, P = 0,03; aorta, 75,1 versus 0, respectivamente, P=0,01).7 Além disso, em comparação com os ligantes contendo cálcio, o sevelamer era menos susceptível de causar hipercalcemia e baixos níveis de hormona paratiróide.7 O tratamento com um agente calcimimético, cinacalcet, que é utilizado para tratar o hiperparatiroidismo secundário na CKD mas não aumenta os níveis séricos de cálcio, também demonstrou reduzir a progressão da calcificação vascular em doentes com ESKD.10 Após estes ensaios marcantes, alguns dados foram obtidos para sugerir que o benefício de tais intervenções que reduzem a CAC, um resultado substituto, pode traduzir-se num benefício de mortalidade por todas as causas em doentes com ESKD. É lamentável que a maioria do conjunto de provas não tenha sustentado claramente que as intervenções que atrasam a progressão da calcificação vascular melhoram o risco de eventos cardiovasculares clinicamente relevantes nesta população de doentes.11-13

É demasiado tarde para intervir, ou será que ainda não identificámos os alvos correctos modificáveis? Nesta edição de Circulação, Raggi e colegas14 apresentam os resultados do ensaio CaLIPSO, um ensaio de fase 2b duplo-cego, controlado por placebo, em doentes com ESKD a receberem hemodiálise de manutenção que investiga o efeito de um inibidor da calcificação, o hexafosfato de mio-inositol (SNF472), sobre um resultado primário da progressão do volume CAC log a partir da linha de base após 52 semanas de tratamento. SNF472 visa um novo caminho ao inibir selectivamente a formação e crescimento de cristais de hidroxiapatite, que se pensa ser o caminho final no desenvolvimento da calcificação vascular. Este é o primeiro ensaio multicêntrico randomizado para testar a eficácia e segurança deste novo agente de forma duplo-cego controlado por placebo.

Participantes adultos com ESKD recebendo hemodiálise de manutenção durante ≥6 meses foram randomizados 1:1:1 para medicamento de baixa dose (300 mg), medicamento de alta dose (600 mg), ou placebo, para além da terapia padrão.14 É notável que estes participantes apresentavam um risco particularmente elevado de doenças cardiovasculares, dado que lhes foi exigido que tivessem CAC prevalente na entrada do estudo, definido como uma pontuação de 100 a 3500 unidades de Agatston. Além disso, os doentes dos 18 aos 54 anos de idade só eram elegíveis se tivessem um histórico de diabetes mellitus tipo 1 ou 2. O medicamento era administrado por infusão três vezes por semana durante os tratamentos de hemodiálise através da linha de hemodiálise. Os pontos finais de eficácia secundária incluíam a pontuação de volume de cálcio na válvula aórtica e aorta torácica e a proporção com <15% de progressão na pontuação CAC. Os pontos finais de segurança incluíram um composto de resultados cardiovasculares, morte por todas as causas, eventos adversos, e alterações laboratoriais a partir da linha de base.

Neste novo ensaio, bem concebido, e bem conduzido, os autores mostram que o tratamento com SNF472 no grupo de dose combinada versus o grupo placebo atenuou a progressão da CAC e da calcificação da válvula aórtica. Além disso, os eventos adversos foram geralmente bem equilibrados entre os grupos. Vários pontos fortes incluem que a randomização foi bem sucedida e os grupos foram geralmente bem equilibrados no que diz respeito à pontuação CAC de base; a proporção tratada com ligantes fosfato contendo cálcio versus não contendo cálcio, vitamina D activada, e estatinas; e a presença de diabetes mellitus, doença arterial coronária, e insuficiência cardíaca. Além disso, foi utilizada uma análise de intenção de tratamento modificada apropriada para a avaliação da eficácia, na qual foram incluídos todos os participantes aleatorizados que receberam pelo menos 1 dose de fármaco e que tiveram uma avaliação CAC póstrandomização avaliável.14 O seguimento foi também capturado e relatado de forma abrangente.

Apesar do desenho rigoroso, a taxa de desgaste global foi de 20%, com uma taxa de 15%, 16%, e 29% nos grupos de placebo, dose baixa, e dose alta, respectivamente, e com a taxa de desgaste no braço de dose alta quase o dobro do que no braço de placebo ou dose baixa. Não parece que esta taxa global de 20% de atrito tenha sido contabilizada no cálculo do tamanho da amostra porque foi solicitada uma amostra de 270, no entanto, o número disponível para a análise de intenção de tratamento modificada foi apenas 219. Isto pode ter contribuído para uma falta de efeito estatisticamente significativo na pontuação do CAC Agatston, um ponto final secundário. Outra razão poderia ser o facto de o tratamento activo ter sido dado para além de um fundo de cuidados padrão para a gestão de desarranjos do metabolismo mineral no ESKD, para o qual ≈60% dos pacientes estavam a ser tratados com ligantes de fosfato não cálcio, tais como sevelamer e lantânio, anteriormente mostrado para atenuar o CAC. Por conseguinte, a contribuição adicional de SNF472 pode ter sido modesta. Apesar disto, os investigadores encontraram uma diferença estatisticamente significativa no ponto final primário a priori determinado.

Esta diferença estatisticamente significativa traduz-se num efeito clinicamente significativo? A variação média na pontuação do volume CAC foi menor para o grupo combinado SNF472 em comparação com o grupo placebo, 11% (95% CI, 7-15) contra 20% (95% CI, 14-26), respectivamente (P=0,016). Além disso, SNF472 comparada com placebo atenuou a progressão do volume de cálcio da válvula aórtica, 14% (95% CI, 5-24) versus 98% (95% CI, 77-123), respectivamente (P<0,001). Não houve um efeito estatisticamente significativo para a alteração da pontuação CAC Agatston ou cálcio na aorta torácica, o que põe em causa o mecanismo fisiopatológico pelo qual este fármaco reduz a calcificação vascular. Dado que os volumes de CAC medianos de base foram elevados, na ordem dos 600, é uma diferença de 9% na alteração ao longo de 1 ano clinicamente significativa e relevante, e traduzir-se-á num benefício para a diminuição de eventos cardiovasculares duros nesta população de doentes? No estudo do sevelamer, a diferença na variação percentual mediana do escore arterial coronário foi maior (5% versus 25% para o sevelamer versus ligantes contendo cálcio; P=0,02),7 mas este efeito não se traduziu numa melhoria dos eventos cardiovasculares.11-13

É importante notar que o medicamento em estudo foi convenientemente administrado por infusão três vezes por semana através das linhas de hemodiálise durante a hemodiálise de rotina. Este modo de administração torna-se potencialmente valioso na elevada proporção de doentes dependentes de diálise e não aderentes aos ligantes de fosfato oral, geralmente devido à grande carga diária de comprimidos e à elevada incidência de efeitos adversos gastrointestinais. No entanto, o medicamento em estudo foi administrado num contexto de terapia padrão para a desordem do fósforo de cálcio, de tal forma que ≈90% dos pacientes estavam a ser tratados com aglutinantes de fosfato. Portanto, não se sabe se o SNF472 teria eficácia de tratamento se utilizado sozinho em doentes não aderentes a aglomerantes de fosfato por via oral.

Este novo estudo de referência mostrou atenuação estatisticamente significativa da CAC e da calcificação da válvula aórtica em doentes com ESKD tratados com hemodiálise a longo prazo e que recebem SNF472, para além de outra terapia padrão que visa a desordem do metabolismo mineral. Em particular, as implicações clínicas do tratamento com SNF472 na atenuação da calcificação da válvula aórtica numa população de alto risco para a calcificação da válvula aórtica com consequente estenose ou regurgitação aórtica, mas menos susceptível de beneficiar de tratamentos intervencionais da válvula aórtica, são muito encorajadoras.7,14 Contudo, foram estudados resultados substitutos, não resultados cardiovasculares duros. Embora a calcificação vascular esteja associada ao aumento da mortalidade cardiovascular, os dados sobre se a sua presença acrescenta um valor preditivo incremental ao incorrido pelos factores de risco cardiovascular tradicionais ou se as intervenções que reduzem a CAC resultam claramente na redução de eventos cardiovasculares não são conclusivos em pacientes com ESKD.

Algumas questões permanecem sem resposta e dão-nos uma pausa. Uma vez que ainda não foi demonstrado que a calcificação vascular visa melhorar os resultados cardiovasculares em pacientes com ESKD, a calcificação é apenas um marcador de doença, não um alvo acionável, nesta população de pacientes?2-4,15 Precisamos de estudos maiores com mais eventos para mostrar um benefício em eventos cardiovasculares para intervenções que visem a calcificação? Ou será apenas demasiado tarde para intervir na fixação da ESKD? Futuras experiências maiores, examinando pontos finais difíceis, são imperativas em doentes com fases anteriores de CKD para investigar se a focalização nos factores de risco não tradicionais e pró-aterogénicos responsáveis pela lesão arterial e calcificação se traduziria num benefício de morbilidade ou mortalidade cardiovascular nesta população de doentes vulneráveis.15

Footnotes