Abstract
Demência Rapidamente Progressiva é uma descrição clínica curiosa e elusiva de um padrão de défices cognitivos que progride mais rapidamente do que as síndromes típicas de demência. O diagnóstico diferencial e o trabalho clínico para uma demência rapidamente progressiva são bastante extensos e envolvem a procura de causas infecciosas, inflamatórias, auto-imunes, neoplásicas, metabólicas, e neurodegenerativas. Apresentamos o caso de um indivíduo de 76 anos, anteriormente altamente funcional, que apresentou uma história de 6 meses de demência rapidamente progressiva. Os seus sintomas mais proeminentes foram o comprometimento cognitivo, afasia, alucinações visuais, e ataxia. Após uma extensa bateria de testes no hospital, o diagnóstico diferencial permaneceu provável de CJD versus encefalite auto-imune. A doença deteriorou-se clinicamente e evoluiu para mutismo acinético e mioclonus. Faleceu 8 semanas após a sua apresentação inicial no hospital, e uma autópsia confirmou um diagnóstico de DCJ esporádica. Utilizamos este caso ilustrativo como enquadramento para discutir as considerações clínicas e de diagnóstico no trabalho para uma demência rapidamente progressiva. Também discutimos a DCJ e a encefalite auto-imune, as duas principais possibilidades de diagnóstico no nosso paciente, em mais pormenor.
1. Caso
Um professor de linguística masculino de 76 anos de idade foi encaminhado para o serviço de medicina interna geral por medicina de urgência para uma história de 2 semanas de agravamento da confusão. Ele era independente pelas suas actividades da vida diária (ADLs) e pelas suas actividades instrumentais da vida diária (IADLs) na sua linha de base há 6 meses. A família apoiou um declínio cognitivo que começou com problemas de memória, dificuldade em encontrar palavras, e marcha instável. Também apoiaram uma história de agitação e alucinações durante a noite. Nas 2 semanas anteriores à sua visita às urgências, os seus sintomas progrediram a um ritmo ainda mais rápido, sendo ele demasiado fraco para andar de um lado para o outro, e experimentando uma nova incontinência de urina e fezes. Até ao agravamento dos seus défices cognitivos, ele ainda trabalhava como professor de linguística a nível pós-secundário.
A sua história médica anterior era significativa para doenças coronárias, hipertensão, diabetes tipo 2, asma, e hiperplasia benigna da próstata. Não havia historial pessoal ou familiar de malignidade ou demência. Nunca tinha sido submetido a rastreio de malignidade. Não havia historial de caça ou de consumo de carne de caça. Os seus medicamentos incluíam ASA, candesartan, hidroclorotiazida, metformina, glimepirida, suplementos de ferro, multivitaminas, e gotas oftálmicas de timolol. Não existiam medicamentos de venda livre, drogas ilícitas, ou álcool. No exame, os seus sinais vitais eram estáveis. As suas membranas mucosas estavam secas, e o seu JVP era plano. Os seus exames cardíacos, respiratórios, e abdominais não eram notáveis. O seu exame neurológico revelou uma ligeira paralisia do olhar para cima e hipertonia dependente da velocidade nas extremidades superiores. Não houve fasciculações ou mioclonos. Os reflexos e a sensação estavam intactos.
p>A sua contagem de glóbulos brancos era 2,7 × 109 (normal 3,5-10,5), a sua hemoglobina era 134 g/L, e as suas plaquetas eram 196 × 109. Os electrólitos e electrólitos alargados estavam dentro dos limites do normal, além do sódio de 125 mmol/L (normal 136-145). Os LTF e bilirrubina estavam dentro dos limites normais, e o TSH era de 2,35 (normal), e o nível de B12 era de 278 pmol/L (normal). As serologias de sífilis e HIV eram ambas negativas, tal como o anticorpo antinuclear (ANA). Uma ressonância magnética ponderada por difusão demonstrou perda de volume parenquimatoso difuso que era proeminente para a idade e alterações microangiopáticas ligeiras. O seu EEG era anormal mas não específico, com períodos irregulares de actividade teta de 6-7 Hz, entremeado com ritmos delta curtos de 2-4 Hz mais proeminentes nas regiões frontais. Não havia actividade alfa ou características epileptiformes óbvias, focais ou lateralizadas. O LCR mostrou uma contagem de células nucleadas de 6 (normal 0-5), glucose normal, e proteína ligeiramente elevada a 0,55 g/L (normal 0,15-0,45 g/L). As bandas oligoclonais não foram detectadas no LCR. O LCR foi negativo para a proteína tau e 14-3-3, mas positivo para a conversão induzida pelo tremor no ponto final (EP-QuIC) no Laboratório Nacional de Microbiologia em Winnipeg. O painel de anticorpos paraneoplásicos (anti-hu, ri, yo, ma2, cv2, e amphiphysin) (mitogen) foi negativo.
Desenvolveu mioclonus e mutismo, e teve alta para uma instalação de cuidados paliativos. Faleceu 8 semanas após a sua apresentação inicial nas urgências. A autópsia pós-morte do cérebro demonstrou micropongiose, perda neuronal, e gliose no córtex, hipocampo, gânglios basais, e cerebelo, consistente com sCJD.
2. Demência Progressiva Rápida
Não existe actualmente uma definição de caso aceite para o que constitui uma demência rapidamente progressiva. Alguns autores sugerem que uma demência que se manifesta e progride dentro de 2 anos deve ser considerada como tendo um curso de progressão rápida, enquanto outros defendem que os défices cognitivos que seguem um curso temporal mais rápido do que a típica demência de Alzheimer ou demência vascular devem levantar suspeitas de uma síndrome de demência rápida . O diagnóstico diferencial para uma demência rapidamente progressiva é bastante extenso e consiste em etiologias infecciosas, inflamatórias, auto-imunes, neoplásicas, metabólicas, e neurodegenerativas.
A avaliação clínica de uma suspeita de síndrome de demência rapidamente progressiva deve começar com um historial completo do doente, concentrando-se na elucidação dos primeiros sintomas neurológicos e no estabelecimento de um curso temporal preciso, incluindo novos défices .
Os clínicos devem também inquirir sobre medicamentos, especialmente medicamentos anticolinérgicos e benzodiazepínicos, bem como sobre o consumo ilícito de drogas e álcool . É imperativo obter um historial colateral de amigos e familiares, bem como uma revisão dos sistemas centrada noutros sistemas de órgãos afectados . O exame físico deve concentrar-se na identificação de disfunções autonómicas, sinais extrapiramidais, fasciculações e mioclonos e na identificação de estigmas de doenças metabólicas e neoplásicas .
Existe uma pletora de testes de diagnóstico que podem ser incluídos no trabalho de uma síndrome de demência rapidamente progressiva. A selecção e o calendário dos testes auxiliares devem ser feitos de forma criteriosa e faseada. O delírio e as encefalopatias infecciosas e metabólicas devem ser os alvos das investigações iniciais. As próximas camadas de testes devem procurar etiologias auto-imunes e neurodegenerativas . Finalmente, os testes podem ser alargados para procurar apresentações raras e pouco comuns de entidades da doença, incluindo infecções atípicas, dependendo dos elementos das histórias e exposições dos pacientes, bem como resultados anormais das fases anteriores de investigação .
As investigações devem começar com testes laboratoriais e de imagem de rotina destinados a identificar condições comuns e reversíveis . Um hemograma completo, electrólitos, electrólitos alargados, B12, TSH, urinálise, culturas de sangue e urina, um raio-X torácico e uma cabeça de TAC devem ser encomendados previamente na avaliação de um doente com uma possível demência rapidamente progressiva para ajudar a distinguir a demência do delírio . Deve ser realizada uma punção lombar e o LCR deve ser enviado para contagem de células, bacteriologia e análise bioquímica para avaliar a meningite. O LCR também deve ser enviado para 14-3-3, proteínas tau, e EP-QuIC (teste de tremor epiléptico final) para avaliar a doença de CJD/prion . Uma RM ao cérebro com sequência FLAIR é útil para avaliar as causas auto-imunes, neurodegenerativas e neoplásicas de demência rapidamente progressiva . Os painéis de anticorpos paraneoplásicos e auto-imunes também devem ser testados . Um electroencefalograma (EEG) é útil para avaliar priões e doenças neurodegenerativas .
3. Doença de Creutzfeldt-Jakob
Doenças de priões humanos são bastante incomuns, com uma incidência mundial de 0,5-1 casos por milhão de pessoas . Existem subtipos genéticos, adquiridos, e esporádicos de doenças priónicas. As formas genéticas da doença do prião são a insónia familiar fatal e a doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker . As doenças priónicas adquiridas incluem o kuru, iatrogénico e a variante CJD . A DCJ esporádica é a mais comum e é responsável por 85-90% de todas as doenças de priões humanos .
p>A DCJ pode apresentar um rápido declínio cognitivo, distúrbios da marcha e perturbações visuais e comportamentais e pode progredir para o mioclonus e mutismo acinético . A DCJ apresenta-se normalmente nas 6ª ou 7ª décadas de vida; casos que se apresentam antes dos 30 anos ou depois dos 80 são extremamente raros. A DCJ afecta igualmente machos e fêmeas . A DCJ tem uma evolução rápida e é uniformemente fatal . A sobrevida média na DCJ é de 5 meses, com 90% dos doentes a morrer no prazo de 1 ano .
Como a DCJ é relativamente pouco comum e desconhecida da maioria dos clínicos, o diagnóstico é difícil e a DCJ é frequentemente mal diagnosticada. A DCJ é causada por priões que são pseudoinfecciosos, partículas proteicas auto-propagadoras que causam agregação, alterações espongiformes, e perda neuronal. O diagnóstico definitivo da DCJ é feito através da análise histrológica do tecido cerebral obtido através de biopsia cerebral ou, mais comumente, na autópsia. As modalidades de diagnóstico de apoio que podem apoiar um diagnóstico da DCJ incluem EEG, MRI, LCR 14-3-3, e EP-QuIC. A DCJ precoce pode manifestar-se como um abrandamento não específico do EEG, enquanto que os característicos complexos trifásicos periódicos de ondas agudas podem apresentar-se mais tarde no decurso da doença . A sensibilidade e especificidade do EEG para a detecção da DCJ é de 50-66% e 74-91%, respectivamente . O sinal pulvinar na RM refere-se a hiperintensidades bilaterais FLAIR nos núcleos pulvinares e talâmicos e pode ser visto na variante e na CJD esporádica. A MRI é 91% sensível e 95% específica para a DCJ. 14-3-3 e as proteínas tau no LCR são sensíveis a lesões neuronais, embora não sejam específicas para a DCJ . EP-QuIC é um ensaio empiricamente validado que utiliza as propriedades intrínsecas da proteína prião associada à doença no LCR dos doentes para causar uma má articulação e agregação da proteína prião recombinante. Os agregados proteicos interagem com um corante, resultando em alterações detectáveis no seu padrão de fluorescência. EP-QuIC é 80-90% sensível e 99-100% específica para o diagnóstico da doença de prião .
Um diagnóstico de provável DCJ requer demência rapidamente progressiva, e dois de quatro sintomas de mioclonus, sintomas visuais ou cerebelares, sintomas piramidais/extrapiramidais, ou mutismo acinético e um resultado positivo num teste de suporte (EEG, 14-3-3, ou MRI) . EP-QuIC é um teste de diagnóstico mais recente, e ainda não está incluído nos critérios de diagnóstico da OMS para a DCJ .
Todos os subtipos de DCJ são progressivos e inequivocamente resultam em morte. Para além dos tratamentos destinados a controlar os sintomas, não existem terapias eficazes que parem ou contrariem a progressão da doença . Apesar das vias limitadas de tratamento, o estabelecimento de um diagnóstico de doença priónica é valioso. Na maioria das jurisdições, a DCJ é uma doença notificável, que é pesquisada pelas autoridades de saúde pública . Os diagnósticos de variantes familiares da doença têm implicações nos testes genéticos para os membros da família. No que diz respeito à prestação de cuidados directos ao doente, uma vez feito o diagnóstico da DCJ, é identificada uma trajectória clara da doença. Os doentes e as suas famílias devem ser encaminhados para médicos formados na prestação de cuidados paliativos para assistência na transição para cuidados paliativos .
4. Encefalite auto-imune
Autoimune é uma importante etiologia da doença que está incluída no diagnóstico diferencial de demência rapidamente progressiva. A apresentação inicial da encefalite auto-imune é altamente variável e depende do anticorpo culpado e da entidade da doença associada. As manifestações psiquiátricas e o declínio cognitivo são os sintomas iniciais mais frequentemente observados na encefalite auto-imune. Existem vários subgrupos de encefalite auto-imune: encefalite paraneoplásica clássica, doenças associadas a auto-anticorpos contra canais iónicos, doenças associadas a auto-anticorpos contra proteínas sinápticas intracelulares e, finalmente, encefalite auto-imune em que os antigénios não estão claramente definidos .
Anticorpos auto-imunes contra epitopos extracelulares dos canais iónicos são intrinsecamente patológicos; para além do declínio cognitivo, podem também resultar em manifestações clínicas únicas . A encefalite límbica 1 (LGI1), rica em leucina, é causada por anticorpos contra o elemento LGI1 do complexo de canal de potássio (VGKC) de tensão. A encefalite LGI1 apresenta-se com convulsões, disautonomia e hiponatremia secundária ao SIADH . Psicose aberta e disfunção autonómica são características da encefalite receptora de N-metil-D-aspartate (NMDA); está associada a teratoma ovariano e cancro testicular .
Anticorpos auto-imunes não semelhantes contra os canais iónicos, os anticorpos paraneoplásicos não são em si patológicos. Os sintomas neuropsiquiátricos, incluindo ansiedade e alucinações com um curso flutuante, tendem a estar presentes na encefalite paraneoplásica. Os anticorpos paraneoplásicos antecedem frequentemente o diagnóstico da malignidade subjacente, por vezes por 1 ano ou mais .
GAD65 (ácido glutâmico descarboxilase) a encefalite auto-imune é um exemplo de uma doença associada a auto-anticorpos contra uma proteína sináptica intracelular . A encefalite GAD65 apresenta uma síndrome de pessoa rígida, uma rigidez progressiva e um mioclonus dos músculos trunculares. Curiosamente, a doença de GAD65 está também associada à epilepsia resistente ao tratamento e ao novo aparecimento da diabetes tipo 1 .
Contrário à DCJ, que tem tipicamente uma bioquímica branda do LCR, o LCR na encefalite auto-imune demonstra geralmente uma pleocitose linfocítica, com proteína elevada, e a presença ocasional de bandas oligoclonais . O EEG e a RM são muito menos úteis no estabelecimento de um diagnóstico de encefalite auto-imune em comparação com a DCJ. A RM é frequentemente normal em casos de encefalite auto-imune e não pode excluir este diagnóstico . O EEG é útil para monitorizar a actividade de convulsões associadas a algumas formas de encefalite auto-imune; podem ser observados resultados específicos de EEG na encefalite NMDAR e na encefalite límbica LGI1 (glioma inactivada rica em leucina). A histopatologia não é nem prática nem específica para a encefalite auto-imune .
Autoimune encephalitis continua a ser uma importante consideração diagnóstica na avaliação da demência rapidamente progressiva, uma vez que é tratável e potencialmente reversível. A maioria das encefalites auto-imunes tende a reagir aos esteróides, normalmente prescritos como solumedrol 1 g IV diariamente durante 3-5 dias, seguido de um cone. A terapia de troca plasmática e imunoglobulina intravenosa (IVIG) também pode ser considerada, principalmente para encefalite auto-imune confirmada ou suspeita que não responde apenas aos esteróides . A terapia de segunda linha para o tratamento da encefalite auto-imune inclui rituximab e ciclofosfamida . De notar que a encefalite paraneoplásica normalmente não responde aos esteróides ou plex, mas pode melhorar com o tratamento da malignidade associada .
5. Conclusão
Demência em progressão rápida é um cenário clínico interessante com uma multiplicidade de possibilidades de diagnóstico. Requer uma avaliação clínica completa e um trabalho de diagnóstico, que deve concentrar-se em encontrar condições reversíveis e tratáveis. A DCJ e a encefalite auto-imune estão incluídas no diagnóstico diferencial da demência rapidamente progressiva. Estas duas entidades da doença podem apresentar-se de forma algo semelhante; contudo, diferem dramaticamente na sua trajectória clínica e no seu prognóstico. A encefalite auto-imune apresenta sintomas neuropsiquiátricos, e é altamente sensível ao tratamento com esteróides, enquanto que a DCJ apresenta declínio cognitivo, sintomas extrapiramidais e distúrbios da marcha, e mioclonus; é uniformemente fatal, geralmente dentro de 12 meses após o início dos sintomas.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não ter conflitos de interesse.
Contribuições dos autores
Parmvir Parmar e Daniel Kobewka prestaram cuidados aos pacientes e escreveram, reviram, e prepararam-se para a submissão do manuscrito juntamente com Curtis L. Cooper.