Beta Bloqueadores em DPOC ou Asma
Muitos pacientes com doenças pulmonares obstrutivas têm condições concomitantes tais como hipertensão, doença arterial coronária, ou insuficiência cardíaca congestiva que requerem o uso de bloqueadores ß. No entanto, os artigos de revisão e as directrizes de prática listam consistentemente a asma e a DPOC como contra-indicações ao uso de ß-bloqueadores. Apenas uma pequena proporção de doentes com doenças cardíacas que beneficiariam de bloqueadores ß recebem actualmente este tratamento, principalmente devido a receios infundados sobre os seus efeitos adversos. Verificou-se que a asma e a DPOC são as condições comorbitárias mais frequentemente associadas à retenção de bloqueadores ß em doentes com enfarte do miocárdio. Agora, com a acumulação de dados ao longo dos últimos anos, podemos seguir claramente a transição do mito para a evidência relativa à utilização de bloqueadores ß em doentes com doença obstrutiva das vias aéreas.
A evidência original de um potencial efeito adverso de bloqueadores ß na asma e DPOC baseou-se em relatos de casos de broncoespasmo agudo precipitado por altas doses de bloqueadores ß não-cardioselectivos. Apesar da ausência de evidência para além destes relatos de casos, o conceito de que os bloqueadores ß causavam um aumento do broncoespasmo e exacerbações graves da asma tornou-se dogma. Por essa razão, os clínicos tendem a evitar o uso de bloqueadores ß em doentes com doenças cardíacas se houvesse mesmo um histórico remoto de doença obstrutiva das vias aéreas.
O padrão de cuidados para o tratamento da asma ou DPOC, mesmo na presença de doença cardíaca, é o uso de medicamentos ß-2-agonistas. O uso a curto prazo de ß-2 agonistas tem demonstrado resultar em melhorias nos sintomas respiratórios através das acções de broncodilatação e protecção contra estímulos broncoconstritivos. Subsequentemente, presumiu-se que o uso regular de ß-2 agonistas resultará em benefícios a longo prazo para pacientes com asma e DPOC.
Evidência relativa aos bloqueadores cardioselectivos ß-2. Nos últimos 20 anos, os bloqueadores ß não-selectivos foram largamente substituídos por bloqueadores cardioselectivos. Os bloqueadores cardioselectivos ß como o atenolol e o metoprolol são pelo menos 20 vezes mais potentes no bloqueio dos receptores ß-1 do que os receptores ß-2. Em doses terapêuticas, o efeito de bloqueio ß-2, e portanto o risco de broncoconstrição, é negligenciável. Além disso, há fortes indícios de que o bloqueio ß causa uma maior regulação e sensibilização dos receptores ß, tornando-os mais sensíveis à estimulação endógena ou exógena adrenérgica.
Two meta-analyses foram recentemente publicadas que abordam as evidências relativas aos efeitos respiratórios adversos dos bloqueadores ß cardioselectivos em doentes com doença pulmonar obstrutiva. Numa análise, foi revisto o efeito dos bloqueadores cardioselectivos ß em doentes com doença reactiva das vias respiratórias. A doença reactiva das vias respiratórias foi definida como asma ou DPOC com um componente reactivo. O estudo avaliou 29 ensaios com 381 participantes, nos quais o tratamento foi administrado como dose única ou por um período mais longo, com duração de 3 dias a 4 semanas. Os resultados conjuntos mostraram que uma dose única de um bloqueador cardioselectivo ß causou uma pequena diminuição (7%) no volume expiratório forçado a 1 segundo (VEF1) que não estava associado a sintomas respiratórios adversos em comparação com placebo, mas que causou um aumento de 5% na resposta do VEF1 ao ß-2 agonista (Figuras 1 e 2). Após utilização contínua durante alguns dias a semanas, a incidência do VEF1 de sintomas respiratórios e a utilização de ß-2-agonista inalador não foi significativamente diferente do placebo (Figura 3). Contudo, foi mantido um aumento de 9% na resposta ß-2-agonista em comparação com o placebo, apoiando o conceito de sensibilização dos receptores ou de regulação ascendente (Figura 4). Uma análise de subgrupo demonstrou resultados semelhantes nos participantes com condições cardíacas comorbidas como a hipertensão.
Volume expiratório forçado a 1 segundo efeitos de tratamento (tratamento menos placebo, mudança percentual em relação à linha de base) para estudos de dose única em doentes com doença reactiva das vias aéreas. Para uso de inalador agonista para os ensaios que estudaram dois ßbloqueadores diferentes, o estudo é listado duas vezes. CI=intervalo de confiança
Volume expiratório forçado a 1 segundo efeitos de tratamento após ß-2 agonistas para estudos de dose única em doentes com doença das vias aéreas reactivas. Para os ensaios que estudaram dois ß-bloqueadores diferentes, o estudo é listado duas vezes.
Volume expiratório forçado a 1 segundo efeitos de tratamento para estudos contínuos de tratamento em doentes com doença reactiva das vias aéreas. Para os ensaios que estudaram dois ß-bloqueadores diferentes, o estudo é listado duas vezes.
Volume expiratório forçado a 1 segundo efeito de tratamento após ß-2 agonistas para estudos de tratamento continuado em doentes com doença reactiva das vias respiratórias. Para os ensaios que estudaram dois bloqueadores ß diferentes, o ensaio é listado duas vezes.
Patientes com DPOC correm maior risco de doença cardíaca isquémica do que os asmáticos e beneficiariam com a utilização de bloqueadores ß. No entanto, também têm obstruções mais graves das vias aéreas, pelo que podem ser mais sensíveis a pequenas alterações no VEF1. Uma segunda meta-análise avaliou a utilização de ß-bloqueadores em doentes com DPOC documentada. Foram incluídos dezanove ensaios com 267 participantes. Os resultados combinados não mostraram qualquer alteração no VEF1, sintomas respiratórios, ou uso de inalador ß-2 agonista para doses únicas ou tratamento continuado com bloqueadores ß cardioselectivos em comparação com placebo (Figura 5). As análises de subgrupos não revelaram qualquer diferença nos resultados para aqueles com um componente reactivo das vias aéreas ou com condições cardiovasculares comórbidas, tais como hipertensão ou angina. Além disso, não houve diferença nos resultados para aqueles com DPOC grave, como demonstrado por um VEF1 de base inferior a 1,4 L ou inferior a 50% do valor normal previsto.
Volume expiratório forçado a 1 segundo (VEF1) efeitos de tratamento para ensaios de dose única e de duração mais longa em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica
É de notar que dos 97 ensaios sobre o uso de ß-bloqueadores cardioselectivos em doenças obstrutivas das vias aéreas que foram avaliados para inclusão nas duas meta-análises, nenhum demonstrou um aumento dos sintomas respiratórios para os bloqueadores ß em comparação com placebo ou valores de base. As doses de bloqueadores cardioselectivos ß que foram utilizadas nos ensaios variaram entre terapêuticos e ligeiramente supratológicos. Por exemplo, estudos de dose única utilizando atenolol ou metoprolol em doses que variavam entre 50-200 mg não demonstraram efeitos adversos na função respiratória. Nenhum ensaio utilizou doses suficientemente elevadas para diminuir a cardioselectividade.
Os resultados destas meta-análises são consistentes com outros estudos que demonstraram que a utilização de bloqueadores ß cardioselectivos em doentes com DPOC e doença cardiovascular concomitante é bem tolerada. Um estudo sobre sobreviventes de enfarte do miocárdio incluiu 46.000 pacientes com asma concomitante ou DPOC e mostrou uma redução significativa na mortalidade total para aqueles que foram tratados com bloqueadores ß em comparação com aqueles que não o foram. Isto indicou que quando os bloqueadores ß são retidos a doentes com doença obstrutiva das vias aéreas, os benefícios de mortalidade associados a estes medicamentos são também retidos.
Evidência relativa aos bloqueadores ß não-cardioselectivos. Quando os bloqueadores ß foram introduzidos pela primeira vez, houve relatos dispersos de broncoespasmo agudo precipitado por altas doses de bloqueadores não-cardioselectivos, presumivelmente devido ao seu bloqueio dos receptores ß-2 no músculo liso brônquico. Para avaliar o efeito dos bloqueadores ß não selectivos na função respiratória na doença pulmonar obstrutiva, foram reunidos os resultados de 16 ensaios que avaliaram os bloqueadores ß não cardioselectivos. A utilização regular de bloqueadores ß não selectivos em comparação com placebo causou uma redução de 14% no VEF1 e uma diminuição de 23% na resposta do VEF1 após a administração de agonistas ß-2. Não se verificou qualquer aumento significativo dos sintomas respiratórios ou utilização de ß-2 agonistas inaladores em nenhum dos ensaios. Contudo, a diminuição da resposta ß-2-agonista observada com bloqueadores ß não selectivos pode indicar um aumento do risco de um efeito adverso clinicamente significativo durante uma exacerbação da asma.
Um estudo avaliou recentemente a tolerabilidade do carvedilol, um bloqueador ß não selectivo, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva e doença pulmonar obstrutiva concomitante. Este estudo foi uma investigação aberta de 487 participantes que tomaram carvedilol, 43 dos quais tinham DPOC ou asma. Ao longo de 2,4 anos, um dos doentes com DPOC e três dos doentes com asma interromperam o carvedilol secundário ao sibilo. Infelizmente, não houve nenhum grupo de controlo de pacientes que não estivessem a tomar carvedilol para comparar estes resultados. Apesar de ser metodologicamente incorrecto, este estudo levanta a questão de saber se os bloqueadores ß não selectivos como o carvedilol são completamente seguros em doentes com insuficiência cardíaca congestiva e doença obstrutiva concomitante das vias respiratórias.
Evidência relativa a ß-2 Agonistas. O uso regular de agonistas ß-2 inalados é o padrão de cuidados no tratamento da asma e da DPOC. No entanto, o uso continuado durante 1-6 semanas demonstrou resultar numa redução significativa da resposta do broncodilatador ao ß-2 agonista subsequente, bem como uma redução na protecção contra estímulos broncoconstritores em comparação com o placebo. A tolerância aos efeitos broncodilatadores e não broncodilatadores dos ß-2 agonistas que se desenvolvem poderia explicar a associação que foi encontrada em estudos de caso-controlo e de segurança de vigilância entre os ß-2 agonistas e um aumento do risco de ataques de asma fatais e quase-fatais.
Para pacientes com doença obstrutiva das vias aéreas e insuficiência cardíaca congestiva concomitante ou doença cardíaca isquémica é prática comum dar ß-2 agonistas enquanto se retêm ß-bloqueadores. Existem agora vários estudos de caso-controlo que documentaram uma associação entre o uso de ß-2 agonistas e o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva, enfarte agudo do miocárdio, ou morte cardíaca. Esta associação pode ser explicada pela estimulação ß-agonista que causa taquicardia, hipocalemia e arritmia, especialmente na presença de comorbilidades cardíacas ou hipoxemia.